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1、张金巍：张金巍： 微信：微信：kingway003 QQ：14526641 中药提取过程控制关键点与工艺验证要点中药提取过程控制关键点与工艺验证要点2015年6月 泰州 弗戈论坛50min的时间： 交流一下: 中药和西药的区别及行业现状？ GEP的实施要点 新版GMP中药附录关键点解析 中药提取自动化及工艺验证实例讲解我们都知道：中医药学具有五千多年的历史，是我国医学科学的特色，也是我国文化的重要组成部分，不仅为中华文明的发展做出了贡献，而且对世界文明的进步产生了积极的影响。四大文明古国的今天？ 古埃及、古印度、古巴比伦、中国中国可以不加上“古”字，因为中国的文明历史没有间断过，虽然在近代曾经
2、沦为半殖民地半封建社会，但始终没有亡国；而其他的三个国家都曾经中断过，现在的埃及文化、印度文化、伊拉克文化可以说都和古文化有着很大的差别。因为有中医中药，保护了我们的炎黄子孙。5/31但是今天，存在哪些问题？1、环境的破坏，导致道地药材的破坏2、多、散、乱、杂3、现代技术手段没有跟上4、中药西制的思想中药就是中药，如果中药西制，那就不是中药啦1、中药VS西药？中药提取的根本性特征在于中药提取的根本性特征在于：在生产过程中如何保持提取 物（浸膏、干粉）组份的平衡并且在规定的标准范围内， 以及在生产过程中而不在分子内水平不发生变化因此中药的核心在中药提取：有效成分保留，无效成分去除医学体系的不同、
3、作用机理的不同、过程控制方法不同中药的疗效是毋庸置疑的，但是不是每一批中药都具有同样接受范围内的疗效？这是我们需要思考的问题中药的关键：如何缩小工序的批间差异，如何将批间差控制在一个合理的可接受范围之内因此，并非一定要把成分说清楚，但是一定要把过程控制搞明白2、传统VS现代？8/312、传统VS现代？到底什么是现代中药？有人说：现代中药是以现代科学观念（以化学，药理，生 物化学等角度）认证和确认有效的验方有人说：传统中药是丸、丹、膏、散；傻、大、黑、粗 现代中药是三小、三效五方便中医理论基础指导下，引进利用现代的科学技术方法作为中医理论基础指导下，引进利用现代的科学技术方法作为 过程控制手段过
4、程控制手段现代中药现代中药9/31什么是GEP？（中药提取过程的质量管理规范（Good Extracting Practice for DrugsGEP） ）GEP涉及哪些单元操作？涉及哪些单元操作？GAPGMPGAP与与GMP之间的桥梁之间的桥梁建立连接建立连接GAP和和GMP之间的桥梁：之间的桥梁：GEPGEP：中药提取规范及特点中药的GAP和GMP实施现状：对中药提取过程的规范化缺乏足够的重视从工艺流程角度：提取过程涉及的工艺流程冗长而复杂，有时远比制剂过程复杂，但提取过程对中药质量的影响至关重要。在GAP与GMP的联系中，提取过程是其桥梁和纽带，这一环节是中药与化学药不同的重点所在GE
5、P：中药提取规范及特点1、GEP过程是单操作：主要涉及提取、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元操作2、每个单元操作过程对中药最终质量的影响都至关重要3、GEP规则中，即要体现中药整体和平衡的特征，又要借鉴西药重 视个体和在制造过程中的每个环节单元操作都有明确的数字化的质 量标准。GEP过程不仅重视中药的整体，更应重视个体（有效成份或部位）之间的平衡关系；GEP过程的每一操作步骤都应有明确的目的，并且与制剂的质量标准有明确的关系；在GEP中应该解决GAP中所不能解决的固有问题中药材本身所含有的毒性成份；在GEP中应解决GAP中存在的无法克服的问题重金属含量和农药残留量。GEP应该解决什么问
6、题？GMP：新版GMP对中药的关键点要求解析（附录五）1、敞口操作的关注，宜密闭（11条）有哪些错误理解？2、中药提取后的药渣管理（12条） 药渣管理的背后是什么？3、中药标本室最好有点儿伪品（建议） 伪品替代为何难以识别？4、中药饮片单库设置（19条） 到底什么是中药饮片？5、毒性、易串味的专库或者专柜存放（20条） 到底专库还是专柜？GMP：新版GMP对中药的关键点要求解析（附录五）6、中药材养护、注意分类分特性（24条） 实际如何操作？7、回收溶剂的管理、套用及套用次数怎么理解）乙醇的验证是世界难题吗？8、回收溶剂质量标准的制定，与预定用途相适应（企业自己制定）9、中药材和中药饮片的贮存
7、期和复验期中药饮片应该制定有效期吗？中药提取节能设计中药提取节能设计谈到节能，首先不得不谈谈蒸汽！现在蒸汽一吨多少钱？提取过程耗费多少蒸汽？蒸汽管道两大原则：高压输送、低压使用高于输送优点：高于输送优点：1、管径小，节约成本2、蒸汽管道会有压力降，高压输送会确保设备运行压力准确低压使用优点：低压使用优点：1、低压情况下可以降低二次闪蒸2、降低阀门和设备成本3、符合一般设备的设计压力你们家蒸汽凝水管路的接法对吗？中药提取节能设计中药提取节能设计你们家蒸汽管路的接法对吗？中药提取节能设计中药提取节能设计工厂车间常见错误你们家蒸汽管路的接法对吗？中药提取节能设计中药提取节能设计工厂车间常见错误你们家
8、蒸汽管路的接法对吗？中药提取节能设计中药提取节能设计加热&冷却1、变频节能控制2、换热器的选择（列管式、板翅式）3、蒸发浓缩溶媒的利用4、蒸汽凝水如何回用中药提取节能设计中药提取节能设计提取出渣1、真空（提取液储罐）2、绞龙螺旋挤压3、药渣的处理4、药渣的离心。列举实际案例？列举实际案例？列举实际案例？列举实际案例？中药自动化中药自动化思考几个问题：1、中药为什么要做自动化？2、什么是中药自动化？3、中药自动化能给你解决什么问题？4、中药自动化了就能解决中药的质量问题吗？5、中药自动化是否代表中药现代化？注意：自动化的前提一定是先手工，如果人工都没搞清楚，上自动化是盲目的中药提取控制特点&难题
9、！防爆清洁气泡粘稠中药自动化中药自动化0区 zone 0：爆炸性气体环境连续出现或长时间 存在的场所。关于防爆关于防爆1区 zone 1：在正常运行时，可能出现爆炸性气 体环境的场所。2区 zone 2：在正常运行时，不可能出现爆炸性 气体环境，如果出现也是偶尔发生并且尽是短时 间存在的场所。根据国标“GB3836.14危险场所分类” 根据爆炸性气体环境出现的频率和持续时间把危险场所分为以下区域：zones提取车间现场属于1区，适用的防爆电器类型如下25/31本安型隔爆型把设备可能点燃爆炸性气体混合物的部 件全部封闭在一个外壳内。增安型本质安全型在正常工作或规定的故 障状态下产生的电火花和热效
10、应均不能 点燃规定的爆炸性混合物。在正常运行条件下不会产生电弧、火花或可 能点燃爆炸性混合物的高温的设备结构上， 采取措施提高安全程度，以避免在正常和认 可的过载条件下出现这些现象的电气设备。经过这一步，很多电气设备被pass掉了。26/31关于清洁：关于清洁：第五章设备 第二节设计和安装 第七十四条 生产设备不得对药品质量产生 任何不利影响。与药品直接接 触的生产设备表面应当平整、 光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀 ，不得与药品发生化学反应、 吸附药品或向药品中释放物质 。第五章设备第一节原则 第七十一条 设备的设计、选型、安装、改 造和维护必须符合预定用途， 应当尽可能降低产生污染、交 叉污染、
11、混淆和差错的风险， 便于操作、清洁、维护，以及 必要时进行的消毒或灭菌。清洁 GMP中出现频率 最高的词语之一经过这一步，很多电气设备又被pass掉了。快接YES!螺纹NO!27/31关于起泡关于起泡提取罐设计要考虑消泡浓缩器设计要考虑发泡的影响考虑气泡对流量、液位测量 的影响由于皂甙成分，提取过程 会发泡真空和泵会带来气泡经过这一步，很多电气设备又被pass掉了。中药提取过程中，气泡从头到尾，干扰着我们正常的控制28/31关于粘稠关于粘稠提取液浓缩液稀浸膏浸膏160mPS!高粘度对流量的测量、设备的清洗 都是一个严峻的课题经过这一步，很多电气设备又被pass掉了。越来越粘稠！经常没有一个仪表
12、全部满足以上各项要求 我们要做的是 取长避短，采取补救措施，提高系统可靠性中药自动化中药自动化根据成熟工艺配置I/O点数清单：根据如上IO点数需求以及实际流程图纸分析，共配置系统如：1、控制机柜*台，2、各类阀多少？阀岛箱*台3、IO模块及通讯模块*等等。类型实际点数加20%点数实际配置点数AIAI100100120120*AOAO100100120120*DIDI100100120120*DODO100100120120*中药自动化中药自动化配置I/O点数清单完毕，开始选型：以提取罐加溶媒这条线为例考虑：1、气动角座阀：品牌2、压缩空气管（压缩空气注意除水）3、电磁阀4、控制箱5、传感器（控
13、制流量）I/O模块 点数 控制方式。等6、连接件中药自动化中药自动化提取自控方案举例程序：模块化，配置型1、投料控制：除尘2、溶媒加入量控制：精度要求？3、加热沸腾控制：什么叫沸腾？4、出液控制：判断堵了怎么办？出液终点5、出渣控制：安全中药自动化中药自动化工艺控制保护1、夹套压力保护（提取罐压力要求）2、提取罐内压力保护3、出料泵保护4、开关底盖保护5、液位高位报警提取自控方案举例中药自动化中药自动化全程质量管理全程质量管理中试车间生产控制中试车间生产控制集散控制系统集散控制系统DistributedDistributedControlControlSystemSystem仪表级仪表级SPC
14、SPC数据库服务器数据库服务器 高端应用高端应用操作站操作站过程控制级过程控制级可编程控制系统可编程控制系统PLCPLCControlControlSystemSystem工厂监控系统工厂监控系统 SCADASCADA SystemSystem验收与验证验收与验证关键设备选取的标准流程关键设备选取的标准流程设备调研URS供应商审计审核FS和DS招投标DQ设计确认设备订购设备制造工厂测试FAT交货安装调试及SAT确认IQ/OQ/PQ交付使用FS功能标准DS设计标准FAT工厂接受测试SAT现场接收测试URS用户需求标准思考：为什么要进行验证思考：为什么要进行验证 满足法规的要求；满足法规的要求；
15、使管理、技术和操作人员熟悉设备、方法、厂房和设施、管理系使管理、技术和操作人员熟悉设备、方法、厂房和设施、管理系统等，便于今后开展工作。统等，便于今后开展工作。 发现设备、方法、厂房、工艺及设施等的缺陷，及时加于改正或发现设备、方法、厂房、工艺及设施等的缺陷，及时加于改正或调整，使符合生产和管理的需要，确保药品质量。调整，使符合生产和管理的需要，确保药品质量。 确认设备、方法、厂房及设施等能够达到预期目标确认设备、方法、厂房及设施等能够达到预期目标培养员工，提高工作能力和效率。培养员工，提高工作能力和效率。 通过验证，对生产质量管理系统的各个方面的合理性、适应性及通过验证，对生产质量管理系统的
16、各个方面的合理性、适应性及重点控制点做到心中有数，便于正常运行的控制。重点控制点做到心中有数，便于正常运行的控制。如果我们不做验证，如果我们不做验证， 能不能生产出合格药品？能不能生产出合格药品？我们如何控制任何的变化？我们如何控制任何的变化？人员人员发生变化发生变化供应商供应商发生变化发生变化生产环境生产环境发生变化发生变化政策法规政策法规发生变化发生变化质量管理的关键其实控制的就是变化！一切工作，一切工作，都是为了验证，都是为了验证，为了保持当初的验为了保持当初的验证状态证状态工艺验证首先必须考虑的问题工艺验证首先必须考虑的问题 产品剂型特点及法规的具体要求产品剂型特点及法规的具体要求 产品药味及所含化学成分的性质及特性：产品药味及所
