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1、 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 1997 年 9 月 美国 FDA 发布 2009 年 6 月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准 目目 录录 I. 前言.1 II. 背景.1 III. 体外/体内相关性分类.2 A. A 级 .2 B. B 级 .3 C. C 级 .3 D. 多重 C 级.3 IV. 一般考虑 .3 V. A 级体外/体内相关性的创建和评价 .5 A. 创建相关性.5 B. 相关性的预测能力的评价.6 VI. C 级体外/体内相关性的创建和评价 .9 VII. IVIVC 模型的应用
2、.9 A. 药品生产过程发生变更时的生物等效性豁免.10 B. 制定溶出度质量标准.14 有关名词定义 1口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 I. 前言前言 本指南的目的是为制药申请者提供有关建议， 帮助他们更好地撰写注册文件以支持口服缓释 （ER） 制剂的体外/体内相关性 （IVIVC） 结论， 此建议适用于新药申请 （NDA） 、仿制药申请 （ANDA） 或抗生素药物申请 （AADA） 。 本指导原则对以下方面进行了阐述：（1）IVIVC 模型的创建及其可预测性的评价方法； （2）依据 IVIVC 模型制定溶出度质量标准； （3）在初期批准阶段
3、或批准前后发生某些变更（如制剂、设备、工艺和生产场地变更）时，出现了必须要证明生物等效性的情况，此时如何将 IVIVC 模型作为体内生物等效性试验的替代指标。 II. 背景背景 药学专家已对 IVIVC 模型概念（特别是针对缓控释制剂 ER 药品）进行了广泛的讨论，根据溶出特征精准预测 ER 产品生物利用度是一个探索良久的目标。根据一些研讨会和文献，该领域研究工作已取得了一定成果，相关内容简述如下： 1987 年由 ASCPT/DIA/APS/FDA 主办的研讨会上，一篇题为“CR 制剂研讨会报告：问题与争议” （1987）的报告中指出，当时的科学技术水平还不能对 ER 制剂做出一致的、有效的
4、 IVIVC，只是鼓励将 IVIVC 模型作为将来的目标。报告同时认为溶出度检测仅适于药品生产工艺控制、稳定性研究、处方微小变更和生产场地变更等方面的评价。 1988 年 7 月，USP PF Stimuli 文件中将 IVIVC 划分成 A 级、B 级和 C 级，目前该分类系统仍在应用。 1990 年由 ASCPT/DIA/APS/FDA 主办的研讨会上，一篇题为“口服控释/缓释制剂的体外/体内检测和相关性” （1990）的报告指出，虽然目前的科学技术水平不能总是得到有效的 IVIVC 数据，但是创建每一个具体产品的 IVIVC 模型仍然是一项重要目标。该报告中还介绍了创建、评价和应用 IV
5、IVC 模型的方法，并建议进行生物等效性研究 （试验样品需包括溶出度界于质量标准上下限的两个批次的产品） ，以验证溶出度质量标准。 USP 第 1088 章介绍了与 A 级、B 级和 C 级相似的相关性分级方法，同时指明了2制定溶出度质量标准的方法。 1993 年，在 USP/AAPS/FDA 主办的研讨会上，对 IVIVC 进行了深入讨论， “讨论会 II 报告：口服缓释制剂的生产放大”中明确了 IVIVC 的用途：以溶出度试验替代生物等效性试验、以及用 IVIVC 辅助制定溶出度质量标准。该报告认为：溶出度试验作为一种灵敏、可靠、具有重现性特征的方法，其有替代生物等效性试验的可能。该报告内
6、容与 USP 第 1088 章相一致。此外，报告还认为 IVIVC在评价药品变更方面的作用，除了对处方、设备、工艺、生产场地和批规模等较小变更有用之外，对其它类型的变更也可能有一定的用处。 上述这些报告显示对以 IVIVC 评估 ER 药品体内生物利用度的信心在不断增强， 因此，近来递交的 NDA 注册资料中，涉及 IVIVC 的内容明显增多。然而，在如何创建预测能力强的可靠 IVIVC 模型，以及如何定义 IVIVC 实际用途等方面的操作过程，目前仍缺乏明确和完善的规定。 在制订本指南的过程中，审评机构调查了 ER 药品的 NDA 注册资料中使用 IVIVC模型的次数。第一项调查的范围为 1
7、982-1992 年期间的 NDA 递交资料，结果发现在 60份递交资料中有 9 个 IVIVC 模型。 距本指导原则公布最近的一项调查为 1994 年 10 月至1995 年 10 月期间递交的 NDA 资料，结果发现在 12 份递交资料中有 9 个 IVIVC 模型。 本指南的依据涉及多方面，包括：上述研讨会的讨论结果和相关文献的研究结论；以及 FDA 和其它一些机构对如何创建可靠、有效 IVIVC 模型的设想。本指南的内容包括：根据可用程度的不同划分相关性级别；体内和体外实验中的重点注意事项；相关性评价（重点关注预测能力等关键指标） ；IVIVC 模型的实际用途。本指导原则旨在鼓励申请者
8、创建 ER 产品的 IVIVC 模型， 并将其应用于制定溶出度质量标准以及某些处方和生产工艺变更后的生物等效性豁免。 III. 体外体外/体内相关性分类体内相关性分类 A. A 级级 通常采用两步法评估 A 级相关性1： 第一步是使用数学上的反卷积法 （deconvolution）处理数据，第二步是对体内药物吸收数据与体外药物溶出数据进行比较研究。通常此类1 A 级相关性递交给 FDA 的 NDA 注册资料中最常出现的相关性类型。B 级相关性在 NDA 中很罕见；多重 C 级相关性也不多见。 3相关性呈线性特征，即体外溶出度与体内输入速率（如制剂中药物在体内的溶出速率）之间具有点对点的相关性。
9、在线性相关的条件下，体外溶出度与体内输入速率曲线直接重合或通过使用换算因子而重合；非线性相关的情况并不常见，但也可采用。 也可以选用其它替代方法创建 A 级 IVIVC 模型。其中一种方法是直接以卷积分方法创建体外溶出度与体内血药浓度之间的相关性模型。 该方法可直接比较采用模型的血药浓度的预测值与实测值。 在采用上述方法建立 IVIVC 模型时， 最好使用对照品进行对照研究，但是无对照也不会妨碍 IVIVC 模型的创建。 无论采用何种方法建立 A 级 IVIVC 模型，创建后的模型均应该能够根据体外数据预测药物在体内的时间曲线。该“模型”是指 ER 制剂的体外溶出度与体内响应值（如血浆药物浓度
10、或药物吸收量等）之间的相关性。 B. B 级级 B 级 IVIVC 模型的创建依据了统计矩原理， 即对体外溶出时间平均值与滞留时间平均值或体内溶出时间平均值进行比较。B 级相关性的创建与 A 级相关性一样，采用了全部体外和体内数据，但 B 级相关性不属于点对点的相关性。仅依靠 B 级相关性，不能预测出实际的体内血药浓度曲线， 因为不同的血药浓度曲线可能有相同的滞留时间平均值。 C. C 级级 C 级 IVIVC 模型构建了溶出度参数（如 t50%、4 小时内的溶出百分比）与药代动力学参数（如 AUC、Cmax、Tmax）之间的单点相关性，但不能反映出完整的血药浓度-时间曲线，该曲线特征对判断
11、ER 产品性能非常重要。 D. 多重多重 C 级级 多重 C 级相关性构建了一个或数个相关药代动力学参数与体外溶出试验中不同时间点的药物溶出量的多点相关性。 IV. 一般考虑：一般考虑： 在 NDA 或 ANDA/AADA 的 IVIVC 模型创建过程中，需考虑以下内容： 必须提供人体试验的数据，供药政部门审评 IVIVC 模型参考。 4 为创建 IVIVC 模型而进行的生物利用度研究应包括足够数量的受试者 （一般为 6 36 位） ，以便能够充分反映所研究制剂的特征。一般应优先选择交叉研究（crossover studies） ，但平行研究或交叉研究分析（cross-study analys
12、is）可能也适用。后者一般需用常规的对照研究进行标准化处理。在 IVIVC 模型创建中采用的对照品可以是静脉注射液、水溶性口服液或速释制剂。 创建 IVIVC 模型时，受试者通常需禁食。当受试者在禁食条件下无法耐受药物时，则可在进食条件下进行研究。 ER 制剂的溶出度可选择不同体外溶出方法进行测定，但应保证所有试验样品所用的测定方法一致。 测定溶出度的仪器首选 USP I（篮法）或 II 类仪器（桨法） ，采用药典规定的转速（如篮法 100 rpm、桨法 50-75 rpm） 。在某些情况下，可使用 USP III（往复筒法）或 IV 类（流通池法）仪器测定某些 ER 制剂的溶出度。 在使用其
13、它任何类型溶出度测定仪器之前， 应向相关的 CDER 审评人员进行咨询。 在创建 IVIVC 模型初期，建议选用水溶性溶出介质，即水或 pH 值6.8 的缓冲液。当溶出介质 pH 值6.8 时，应递交足够的数据来证明其合理性。对于难溶性药物，可适当加入表面活性剂（如 1%十二烷基硫酸钠） 。一般而言，只有当所有的水溶性介质试验均告失败时，才建议使用非水溶性及含乙醇体系的溶出介质。如果欲采用其它任何溶出介质，请事先向相关的 CDER 审评人员咨询。 每批产品至少应选取 12 个样品进行溶出度测定。 应正确合理的选择取样时间点，以便能够充分反映溶出特征。每批产品溶出度平均值的变异系数（CV）不得超过 10%。 一般认为A级IVIVC模型可以提供最多的信息， 因此建议尽可能采用A级IVIVC模型。 多重 C 级相关性有时与 A 级相关性同样有用。然而，在可以建立多重 C 级相关性的情况下，也同样有可能建立 A 级相关性，此时应优先选用 A 级相关性。 制剂开发中的处方筛选早期阶段常选用 C 级相关性。 B 级相关性一般不适用于药政注册。 5 排序相关性属于定性分析，一般不适用于注册。 V. A 级体外级体外/体内相关性的创建和评价体内相关性的创建和评价 A. 创建相关性创建相关性 最常见的 A 级 I
