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1、1小胖说统计之一： 认识,要了解生物统计在临床试验中的应用，首先需从认识,开始，就是这两个不起眼 的符号贯穿了临床试验生物统计的始终。和的定义是比较拗口的，特别是对于那些没 学过统计的人来说，这两个东西是怎么也搞不明白具体是怎么回事。虽然比较拗口，但咱还 得在这里重复一下和的科学定义：又称第I类错误或显著性水平，指拒绝了实际 上成立的H0，又称第II类错误，指不拒绝实际上不成立的H0。对应的还有一个概念 叫power，国内翻译为把握度，它等于1，指拒绝实际上不成立的H0的概率。 说得通俗一点，临床试验中你会犯俩错误，一种错误就是两种药本来没啥区别，却说 成您的药优于人家的药，这就是；另一种错误
2、就是你的药的确优于人家的药，却说成 两种药没啥区别，这就是。那1呢，就是咱的优秀药物被发现的概率啊。 不知道，上边的解释，您听明白了吗？如果听明白了，小胖要问您了，谁应该最关心 啊，那又谁应该最关心啊？ 最关心的当然是我们伟大的SFDA以及诸如FDA之类的药品审批机构啊，为啥？他 们当然不希望一种药明明和别的药没啥区别，却被药厂说成疗效更好，换言之，他们可不 希望审批无效的药物进入市场。所以啊，它们要限定这种错误发生的概率，也就是我们的 了，一般情况下，被限定为0.05。 最关心的当然是我们的药厂了，为啥？为钱，哈哈！药厂当然不希望明明他的药 优于别人的药，却被说成两种药没啥区别吧，所以它们希
3、望降低这种错误发生的概率，也 就是降低了。换言之，他希望提高把握度（1），使自己的药能有更高的概率作出 来优于别的药物，从而进入市场，赚取钞票。一般情况下，应小于0.2，甚至 0.1，对应的把握度为80或90。 当然药厂降低，也就是提高把握度，会提高你试验成功的概率，但这也同时意味 着同等条件下样本量的增加，样本量的增加就意味着money的增加，这些都是矛盾的，没 办法，谁让这世界本来就是一个矛盾的世界呢，你只好去权衡利弊，找个平衡点呗。 今天就到这里吧，休息，休息。2 小胖说统计之二：怎样认识Nonpositive 试验 在上一博认识完和后，我们继续深入探讨一下。 。 。 在很多情况下，我们
4、会经常遇到临床试验的结果是Nonpositivie（P0.05）,此时你会怎 么解释呢？有的同学比较干脆，看到p0.05，就立马认为两种药无差别，更有甚者，如果 对照组是安慰剂的话，那这个药就被判定为无效，彻底over了。当然这些同学未免有点武 断了，其实大多数情况下，这是由于underpowered造成的，下边小胖就给大家举个例子 看看吧。 。 。 咱保护人家的知识产权，先说明这个例子的referencnce为: Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(11):1126-1129, 仅供咱参考学习之用。 试验是这样的： 本试验比较Duct Tape和placeb
5、o治疗小学儿童人乳头瘤病毒（疣）的疗效，主要疗效指标 是6周后的wart resolution，最后的试验结果是Duct Tape组16，placebo组 6，p0.12。 看到这个结果，你会得出啥结论？别，咱先别急，先看看它的最初的样本含量和把握度设计 的叙述： 根据以往综述，placebo治疗10周后约有30的wart resolution。假设双测检验0.05显 著水平，每组需要39例病人才能有80的把握检验出Duct Tape和placebo组wart resolution30的的差异。考虑到失访，最终入组100例（每组50例） 。 看完这个叙述，你应该会发现点东西了吧，对！研究者过高
6、地估计了placebo的wart resolution，同时也过高地估计了两组之间的差别。研究者那个后悔啊，肠子都悔青了，后 来经过反省，他发现了俩估计上的问题： （1）人家以前的综述，是说10周后的wart resolution是30，本试验主要指标是6周 后的wart resolution，当然这个率应该低一些； （2）与placebo30的差别，也太过于自信了吧，人家临床上觉得你的药有15的提高就 有临床意义了，你把标准提得这么高，不是自找麻烦吗。 根据试验结果，我们可以推算出本试验的把握度只有26, 这么低的把握度就怪不得没做 出啥来了。 。 。 这样吧，小胖替研究者重新设计一下，咱假
7、设plcebo组30wart resolution不变，把两 组差异降为15，这样算出来，每组做175例，总共350例。3 假设同样的wart resolution结果，Duct Tape组16，placebo组6，你猜咋得？把握 度大于80，P0.05，ok！说俺的药和人家的药没啥区别， SFDA也就稀里糊涂地批了。现在吗，进步了，SFDA也学习人家，开始在试验设计和统计上 有要求了，但在缺乏原创的中国，优效试验（当然安慰剂排除）是没啥把握的，只好非劣效 试验了，但非劣效试验的样本量大家是知道的，一般情况下是优效试验的4倍以上，但咱的 药厂就算是外资药厂，动不动就几百个病人的试验，在这个还是
8、销售市场驱动的中国市场， 何以承受！所以现在很多药厂频频打擦边球，SFDA呢，我也不知道他怎么办的，不好评述， 反正不敢恭维。 。 。 小胖这几年做下来的感觉，一句话SFDA和FDA的差距比中国和美国经济的差距还大，不过 也没办法，人家FDA多少年了，你SFDA才几年啊，况且你SFDA面对的是仿制药横行的中国， 其实冷静下来想，最适合的就是最好的，也许这是最适合中国国情的，况且它也在不断进步 中，对比这几年的变化，小胖也应该为他鼓掌。 。 。 跑题了，跑题了，_。 。 。 下次小胖一定言归正传，好了，下次继续。 。 。5 小胖说统计之五：优效、等效和非劣效试验（三） 上篇博客中，小胖发了一通牢
9、骚，还望众弟兄见谅，今天小胖给大家谈一下等效性试验。 首先等效性试验的目的是显示试验药物的等同于对照药，这里大家要注意了，你的药要和人 家的药疗效相同，既不能优于人家，也不能差于人家哦。 等效性试验主要在生物等效性研究中使用，在中国还真不少用。为啥，咱仿制药多哦，和人 家原创药怎么也得做个生物等效吧。但是在生物等效性试验不可行的情况下，需做临床等效， 比如说一些吸入的或局部给药的药物。 生物等效性试验一般比较药代动力学参数的90可信区间，而临床等效呢，一般是95可 信区间。 等效性检验采用双侧可信区间，当可信区间完全落在等效界值之内，则推断为等效。至于界 值咋确定，这个关键的问题小胖下次重点白
10、话一下。 。 。 今儿，周末了，少写点，小胖要早点休息了。 。祝大家周末愉快！ 小胖说统计之六：优效、等效和非劣效试验（四） 经过一个周末的休息调整，小胖开博继续，今天着重给大家讨论一下非劣效试验界值的选择 问题。 首先看看非劣效试验的目的，显示试验药物的疗效在临床上不劣于阳性对照药，说白了就是 证明您的药不差于人家的药。要做非劣效试验有两点特别重要，啥呢？ 一是选择对照药，当然你选择的对照组必须是广泛应用的，已被证实疗效的标准用药，特别 强调的是对照药以前必须在过往的优效性临床试验中证实疗效，这点不难理解，你选择了和 安慰剂差不多的药做对照，还说自己的药非劣于它，这不找死吗。 二是确定非劣效
11、界值，这是重中之重。咋确定呢？小胖在这必须严正指出，非劣效界值的确 定取决于临床实践，必须由临床医生作出，统计师只是在统计理论上加以考虑，那种把非劣 效界值确定一股脑全部抛给统计师的做法是相当错误的，也是极端不负责任的，从这个角度， 什么SFDA规定的必须在15%还有什么20或者其他数字之内的说法都是极不科学的。其实 非劣效界值的确定，小胖总结了三原则： 1 必须基于临床判断和统计理论的结合，上边已说，不再赘述 2 必须小于对照药和安慰剂之间疗效的差异，很好理解，比如对照药和安慰剂之间应答率 差异总共才10，你整个非劣效界值15，那你的药还有啥疗效，还成了负疗效不成。 。 。 3 不能高于最小
12、的临床有意义的差异值，比较拗口，啥意思呢，举个例子，比如临床上认6 为治疗某种疾病，在应答率方面如果有超过10的差异就算有临床意义了，那么我们确定 的非劣效界值就不能高于10。这也很好理解，你确定的界值如果大于这个值，比如15 了，就算你作出来差个14，虽说满足了非劣效界值的要求，但在临床上你差个14，从 临床上判断这个差别就是有临床意义的差别，就很难被临床接受。 非劣效界值的确定是个很复杂的工作，没有一个统一具体的定量的规定，都是case by case的，不能搞一刀切。作为提高国内临床试验质量的主体，研究者包括临床医生必须明 确自己在其中的主导作用，而不是一味地推诿给sponsor，推诿给
13、统计师，讲到这里，我们 不得不承认我们的研究者在临床试验的道路上还有不少路要走。 。 。 关于非劣效界值的确定，EMEA有一个专门的 guideline，www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/215899en.pdf；FDA的guideline好像 也会在不久以后颁布，其研究也在不断完善中。 。 。 小胖说统计之七：优效、等效和非劣效试验（五） 上次博客中，小胖着重给大家介绍了一下非劣效界值的选择，今天继续讲一下非劣效试验的 其他方面的东西。 怎么证实非劣效呢，很简单，根据非劣效界值D，非劣效性检验通常采用单侧95可信区间， 如果两组疗效差值的95可信区间的下限大
14、于D，则推断为非劣效。比如你在研究设计中 确定非劣效界值为5，那么你的药减去人家的药的差值的95可信区间的下限如果大于- 5，OK！恭喜！侬的要过关了！ 在这里我们要坚决讨伐一下以前国内的某些临床试验，有些人对两组的疗效进行比较，发现 P0.05, 就说他的药非劣于或等于人家的药，这种推断是十分错误的。 讲了非劣效了，有人会问小胖了，有没有可能本来你设计成非劣效试验，结果作出来是优效 的了。当然有这种情况，咱们可以在证实了非劣效的基础上再寻求优效啊，呵呵，没办法， 人总得往高处走啊，要真能证实了优效，那不是意外之馅饼，何乐而不为呢。那具体上怎么 实现呢？首先，你必须在方案中说明，比如说俺这个试验设计为非劣效试验或优效性试验， 啥意思呢，就是说首先证实非劣效，然后在非劣效的基础上，满足什么条件，就推断为优效， 诸如此般的说法，至于啥条件呢，就是两组疗效差异的95可信区间的下限不仅大于D， 还大于0。方案中一旦规定好了，就相当于咱这是事先规定的，不是事后诸葛亮，ok，下一 步就根据你的95可信区间下限来判断了。 在这里小胖又得罗索一下，也是俺多年悟出来的真理啊，临床试验统计的第一原则是什么， 小胖告诉你，是计划，英文叫planned，就是你所有的统计方法都必须在方案中或统计分析
