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1、中药缓释、控释制剂研究的难点与思考第一部分 概 述传统中医药理论对于剂型和疗效的关系早有比较客观的认识，金元名医李杲（11801250）指出：“九者缓也，其用药舒缓而治之意也” 、 “蜡九取其难化而旋旋取效或毒药不伤脾胃。 ”汤液本草 （1289 年）在“用九散药例”中对于糊丸也有论述：“其九稠面糊，取其迟化” 。中药丸剂，尤其是糊丸与蜡丸，因为含有大量的亲水性凝胶或难溶性辅料，药物溶出（或释放）缓慢，药效缓和而持久，具有明显的缓释、控释制剂特征，可视为药物缓释、控释制剂的雏形。现代缓释、控释制剂的研究与应用始于 20 世纪60 年代初，近 50 年来国内外缓释、控释制剂在设计原理、辅料、成型
2、工艺、药物的体外释放、体内过程及其体内外相关性等方面进行了大量的研究。迄今，缓释、控释制剂已有大量成熟产品应用于临床，口服缓释、控释制剂已经成为国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。缓释、控释制剂也被赋予新的概念与特征。缓释、控释制剂与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少。缓释、控释制剂除口服给药以外，也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌肉注射或皮下植入等给药途径的缓释、控释制剂。本文重点讨论口服缓释、控释制剂，也可以供其他给药途径的缓释、控释制剂参考。一、缓释、控释制剂的概念与特点（一）缓释、控释制剂的概念中国药典附录中规定了缓释、控释制剂的定
3、义：1缓释制剂缓释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者顺应性的制剂。2控释制剂控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应性的制剂。3缓释制剂与控释制剂的差别（1）体外释药特征的不同：药物从缓释制剂中的释放速度，通常为一级动力学过程，表现为随着时间的推移制剂中药量减少，释药速度逐渐减慢；药物从控释制剂中的释放速度在一定时间之内不随
4、时间的推移和制剂中药量的减少而变化，表现为零级（或近似于零级）动力学过程。 （2） 体内药动学特征的不同：控释制剂的血药浓度在一定的时间内可以维持（或接近）恒定的水平，而缓释制剂则会有一定程度的波动。（二）缓释、控释制剂的特点无论将药物设计成缓释制剂还是控释制剂，目的是为了将药物有效地输送至体内，且较长时间地维持血药浓度在药物治疗窗之内，减少给药频率，减轻因血药浓度的波动而引起的不良反应。口服缓释、控释制剂与普通制剂相比具有以下特点：1减少给药频率，增加患者顺应性对于半衰期比较短的药物，普制剂每天须服用 34 次或更多，将其制成缓释或控释制剂可改为每天服用 l2 次，尤其适合于需长期服药的慢性
5、疾病患者，如高血压、糖尿病、海默茨综合征等。还可避免夜间服药，大大提高患者用药的顺应性。2血药浓度平稳，避免峰谷现象对于治疗指数较窄的药物，合理设计和制备成缓释或控释制剂，用药期间血药浓度可维持在治疗窗内，避免或减少药物的不良反应，增加药物治疗的稳定性，更加有利于药效的充分发挥。3缓释、控释制剂存在的问题（1）给药方案调节的灵活性降低。缓释、控释制剂通常是根据健康人群的平均药动学参数而设计，对于疾病状态的药动学参数改变，难以制定个体化给药方案，如果出现不良反应，往往不便立刻停止治疗。（2）缓释、控释制剂所涉及的辅料、设备和工艺的费用比常规制剂高。必须注意，并不是所有药物都可以设计制成理想的缓释
6、、控释制剂，例如：单服剂量很大的药物（大于 1g） ；生物半衰期很短（小于 1h）和很长（大于 24h）的药物；不能在小肠下端有效吸收的药物；在小肠中有特定吸收部位的药物；药效剧烈、溶解度小、吸收无规律、吸收差或吸收易受影响的药物等，不适合制成缓释、控释制剂。二、缓释、控释制剂的释药原理与技术缓释、控释制剂主要有骨架型和膜控（贮库）型两种结构。药物以分子或微晶、微粒的状态均匀的分散在不同的缓控释材料中，形成亲水性凝胶、生物降解性材料、脂溶性、不溶性或生物溶蚀性骨架缓释、控制制剂；将药物或药物包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。不同结构类型的缓释、控释制剂的释药原理主要涉及溶出、
7、扩散、溶蚀、渗透压、离子交换作用，这些作用在某些缓释、控释制剂中可能单独存在，还有一些可能存在两种或两种以上的作用。（一）溶出释药原理与技术1固体制剂药物的溶出原理对于固体制剂，多数情况下药物必须以单个分子（或离子）状态与生物膜接触方能被吸收进入体循环。药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。利用溶出原理制备的缓释制剂其理论根据是 NoyesWhitney 溶出速度公式：dCdt= DV S（ Cs-C）式中； 为药物的溶出速度；D 为药物的扩散系数；V 为溶出介质的体积； 为边dCdt界层厚；S 为溶出边界的面积； 为固体药物的表面的浓度，通常等于药物在溶出介质中Cs的溶解度；C 为 t 时溶
8、出介质中药物的浓度。对于一个药物，在溶出条件固定的情况下，D 、V 和 均为定值，设 =K, K 可称为DV溶出速度常数；且在在漏槽条件下，C 0；则式 1 可改写为dCdt=KSCs由式可以看出，减小药物的溶解度、减小固体药物溶出边界的面积，增大药物的粒径，即可降低药物的溶出速度。药物的释放受溶出速度的限制，显示出缓释作用。2利用溶出原理达到缓释作用的释药技术利用溶出原理，减缓药物的溶出速度，以达到缓释作用的释药技术主要有下列几种：（l）控制药物粒径的大小：药物的粒径增大，其表面积减小，溶出速度减慢，在用药部位持续释放的时间延长，吸收减慢，从而达到缓释作用。控制混是液药物粒径的大小可以得到适
9、当的药物释放速度。（2）制成溶解度小的盐：药物与有机化合物或高分子化合物生成难溶性的盐，由于溶解度降低，而具有缓释作用。例如鞣酸或海藻酸与生物碱类药物生成的盐，鱼精蛋白与生物制品生成的盐，由于溶解度降低而具缓释作用。（3）制成溶解度小的酯类：醇类药物经酯化后水溶性减小，药效延长。化学药物利用上述方法制备缓释制剂已有一些成功的例子，由于中药的特殊性，目前尚未见有这方面的报道。不过，根据国家食品药品监督管理局现行的药品注册管理办法，中药有效成分按上述后 2 种方法所制得的盐类或酯类的注册分类应属于化学药品。（二）扩散释药原理与技术以扩散为主的缓释、控释制剂，按照其结构和聚合物的性质分为膜控型和不溶
10、性骨架型。这两种类型的释药系统中药物的释药过程是：药物先溶解成溶液，再从制剂中向外扩散，其释药速度受制于药物的扩散速率。1膜控型释药系统释药原理膜控型释药系统的缓释、控释机理是单纯的扩散控制作用，药物被包封在聚合物成膜材料中，释药速度取决于聚合物膜的性质、厚度、面积以及制剂的形状等。聚合物膜按照渗透扩散的原理可以分为两类，即微孔膜和渗透膜。（1）微孔膜释药系统的释药原理 微孔膜释药系统是由水不溶性或胃肠不溶性的成膜材料与水溶性致孔剂混合包衣而成。释药系统进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成孔道。胃肠液通过这些孔道进入释药系统的药芯溶解药物，形成的溶液经膜孔向外渗透扩散而释放。微
11、孔膜中药物分子的渗透速度因膜孔的大小不同而不同。直径范围在 0.051.0m 的微孔膜，绝大多数药物分子，包括一些生物大分子均能自由通过，其扩散作用可用下式表示：=DK C 式中，J 是渗透速率； D 是药物在释放介质中的扩散系数； K 是药物在股孔内外 释放介质的分配系数，对同一释放系统， K l； 是膜两侧的浓度梯度； s， C凸 C 、，分别是孔隙率和孔隙的曲率；h 为膜的厚度。直径范围在 0.010.05m 的微孔膜，生物大分子药物的直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影响，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数的影响，可用下式表示：=K DK C 式中，
12、 是聚合物膜对 的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值K K D，故故K =102 K K =102 K 其中大 = 式中， 、 分别是溶质、膜孔直径；对于不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子， 微孔扩散的 值在 0.10.5 之间； 是孔壁介质分配系数。 K（2）渗透膜释药系统的释药原理渗透膜释药系统是由水不溶性或胃肠不溶性的成膜材料包衣而成。释药系统进入胃肠道后，水分通过渗透膜聚合物大分子链之间的自由空间，进入释药系统溶解药物，药物溶液经渗透膜聚合物材料向外扩散而释放药物，其扩散作用表示如下：=DK 式中，D 是溶解的药物分子在聚合物材料中的扩散系数；K 是药物在膜材与释放介质中的分
13、配系数。膜控型释药系统中药物释放速度遵从 Fick 扩散定律，渗透速率 1：=dMSdt 式中， 为释药速度；S 为渗透面积，对于膜控型释药系统，可以认为是膜的表面积。当贮库中药物处于过饱和状态，药物释放到达稳态时，对于不同形状释药系统，释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响，对于平面膜片形渗透膜释药系统中药物的扩散，将式代入式，整理，得dMdt=SDKC 当释放介质中的药物浓度 C 远小于药物溶解度时 ， 乙 C 约等于 ，式可写作 dMdt=SDKCs 2不溶性骨架型释药系统的释药原理不溶性骨架型释药系统是将药物分散在亲水性聚合物（或天然胶类） 、脂质材料或不溶性聚合物材料中而制成的释
14、药系统。骨架型释药系统通常可制为片剂、微丸或颗粒等。后二者还可以装入胶囊使用。该系统由于所用骨架材料不同，其释药特征也具有明显的差别。不溶性骨架释药系统通常是采用不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，如聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、丙烯酸树脂等作为骨架材料与药物共同压制或熔结而成。这种释药系统适用于水溶性较大的药物的缓释、控释制剂。用药后，胃肠液中水分渗入骨架孔隙使药物溶解，药物通过错综复杂的孔道向外释放，不溶性骨架最终排出体外。多数情况下，不溶性骨架制剂属于多孔骨架系统，药物在孔道中的扩散是其限速过程，药物释放符合 Fick 定律，其释药动力学过程可以用 Higuchi 及其改进模型描述。=D
15、 (2 Cs) Cs 式中，Q 为 t 时间单位面积药物的释放量；A 为骨架中单位体积的药量。若对上式做如下假设：释放期内药物释放保持稳态；A ，即骨架中存在过量Cs的药物；充分的漏槽条件；药物颗粒远小于骨架体积；扩散系数保持恒定；药物与骨架材料无相互作用。则式通常可简化为：=12式中，K 为常数。可以看出，药物的累积释放量与时间的平方根作图为一条直线。药物从不溶性骨架中的释放可用多种模型模拟，如：零级释放模型（ ） ；MtM =一级模型（ ） ；Higuchi 模型（ ） ；Hixson-Crowell 模型（MtM =1e=12） ； Weibull 分布模型（ ） ；Ritger-Peppas 模型（=1=1()/） 。在上述模型中， 为 t 时药物释放量， 为最大药物释放量
