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1、促甲状腺激素的检测及其临床意义促甲状腺激素（TSH）是调控甲状腺细胞生长和甲状腺激素合成及分泌的主要因子，由垂体促甲状腺素细胞合成和分泌，并受甲状腺激素的负反馈性调节。甲状腺功能改变时，TSH 的波动较甲状腺激素更迅速而显著，是反映下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的敏感指标。因此，通过检测血 TSH 水平可以反映甲状腺功能状态，有助于甲状腺疾病的筛查、诊断、治疗效果评判和预后判断。然而，由于早期建立的放射免疫法检测 TSH 含量只能确定正常范围的上限，临床上仅仅可以作为甲状腺功能减退症的诊断依据。20 世纪 80 年代后期，随着实验技术的迅猛发展，免疫放射分析法、化学发光免疫分析法及时间分辨免疫荧光
2、技术的建立和运用，使得 TSH 检测的灵敏度显著提高，单一检测 TSH 水平已成为临床上开展甲状腺疾病筛查、诊断和治疗随访的有效工具。一、 TSH 的特性与检测方法TSH 是糖蛋白类激素，由腺垂体合成分泌，分子量约为 28000 道尔顿，由 和 亚基非共价键结合组成。其 亚基与腺垂体分泌的卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素（hCG）的 亚基相同，而 亚基彼此不同，从而具有不同的结合特性和生物学活性。TSH 受促甲状腺激素释放激素（TRH）刺激，在 24 小时均呈脉冲式分泌，正常分泌的脉冲幅度均值为 0.6U/ml，频度为 1/1.8 小时。正常人 TSH 的
3、分泌有节律性，高峰出现在午夜 10 时至凌晨 4 时之间，失眠可增加其峰值，而睡眠则降低其脉冲。不仅如此，TSH 的分泌尚有季节性变化，春天 TSH 浓度降低30%。TSH 在血中不与蛋白相结合，正常浓度是 12ng/ml，其生物半衰期为90130 分钟，据此推算垂体分泌率是 110g/日。鉴于血清 TSH 含量为对数正态分布，平均约 1.31.4mU/L，其正常低限为 0.30.5mU/L，高限为3.95.5mU/L。若除外甲状腺过氧化酶抗体（TPOAb）阳性患者，TSH 正常上限则有所降低。排除抗体阳性患者后，老年女性 TSH 水平亦轻度下降，可能与隐袭性结节性甲状腺肿具有一定程度的功能自
4、主性有关。控制 TSH 合成和释放的因子主要包括垂体促甲状腺素细胞内 T3 水平和 TRH。前者控制垂体促甲状腺素细胞合成 TSH mRNA，后者调节 TSH 的糖基化、激活和释放。血循环中甲状腺激素水平可以负反馈调节 TSH 的合成和释放。此外，某些药物和激素如生长抑素、多巴胺、多巴酚丁胺、多巴胺激动剂、糖皮质激素和苯妥英等也可抑制 TSH 分泌。在急、慢性疾病活动期，TSH 分泌受抑制，疾病恢复期 TSH 水平可恢复正常。临床上最早建立的 TSH 检测方法是放射免疫分析法（RIA），检测的灵敏度有限，仅能确定正常范围的上限，无法区别甲亢患者和正常个体。20 世纪 80 年代后期建立了免疫放
5、射分析法（IRMA）测定 TSH，使其最低功能检测限降至0.10.2mU/L，以此方法检测 TSH，约有 96%以上的甲亢患者低于正常低限，可取代 TRH 兴奋试验。但由于 IRMA 常使用鼠源性抗体，当患者体内存在异嗜性抗鼠免疫球蛋白抗体时，可形成信号抗体与固相间的假性桥联导致血清 TSH 水平异常升高。通过封闭非特异性鼠免疫球蛋白可以预防本方法中 TSH 的假性上升。晚近，化学发光免疫分析法（ICMA）的出现将 TSH 测定的敏感度进一步提高至0.010.02mU/L。与 IRMA 相比，ICMA 具有以下优势：1）有助于区分甲亢患者和甲状腺功能正常的甲状腺病态综合症状态（ESS）；2）有
6、助于精细调整甲状腺激素抑制治疗的药物剂量；3）有助于明确亚临床甲状腺疾病的严重程度；4）方法简便，快速可靠，且避免了放射污染。近年来，时间分辨免疫荧光分析法（TRIFMA）的问世又克服了酶标记物不稳定、化学发光标记仅能一次发光及荧光标记受多因素干扰等缺点，非特异性信号几乎可以忽略不计，其分析检测限和功能检测限分别为 0.001 mU/L 和 0.016 mU/L。但是，临床上尚无必要使用 TRIFMA，因为有研究发现，即使服用 100gT3，4 次/天，诱导的医源性甲亢患者，其 TSH 水平最多降至 0.0010.01mU/L，尚在 ICMA 的功能检测范围之内。由于 ICMA 和 TRIFM
7、A 较 IRMA 的灵敏度显著提高，故称超敏 TSH（uTSH）。但必须指出，不论 TSH 测定的灵敏度多高，都必须结合临床和其他甲状腺功能检查才能作出正确诊断、预后判断或治疗决策。例如，中枢性甲状腺功能减退患者使用甲状腺激素替代治疗时，就必须检测 FT4 来调整剂量，此时 TSH 检测的结果并不可靠。二、 TRH 兴奋试验的价值TRH 兴奋实验即静脉注入 200500g TRH，测定 0、10、20、30 分钟血清 TSH含量，正常反应是 TSH 升高 810 倍，高峰出现在 TRH 注射后 2030 分钟。甲状腺性甲亢患者 TRH 兴奋后 TSH 反应迟钝或缺如，甲减患者则过度反应。在早期
8、使用 RIA 测定 TSH 含量时，TRH 兴奋试验是一种有效的诊断性试验以区分甲亢患者和正常个体。虽然此后 IRMA 测定 TSH 可以达到上述目的，但 TRH 兴奋试验仍可用于某些患者以评估 TSH 被抑制的程度。例如，对于住院的病重患者，TRH刺激后 TSH 的低平曲线提示甲亢，而 ESS 患者可有 TSH 对 TRH 刺激的反应性。但是，ICMA 方法的建立，使得垂体-甲状腺轴功能正常的患者无需再进行 TRH兴奋试验。ESS 时 TSH 水平一般0.02mU/L，而甲亢时 TSH 常0.02mU/L。此外，某些药物亦可影响患者血 TSH 含量。如多巴胺可直接抑制 TSH 的分泌，导致甲
9、减患者升高的 TSH 降低或甲功正常者出现亚临床甲减，长期输注可引起中枢性甲减，一旦停药，TSH 可一过性超过正常上限。同样，多巴酚丁胺输注也可降低血 TSH 浓度达 10%15%。但多巴胺阻断剂胃复安和吗叮琳等可引起血TSH 水平轻度升高。糖皮质激素、苯妥英和卡马西平等对甲状腺功能和测定有多重作用，往往导致 TSH 水平轻度降低。此外，肾上腺功能不全患者，血 TSH可轻度升高。对甲状腺功能亦有影响，可直接抑制垂体功能，但血 TSH 水平一般正常，血 T4 浓度由于结合蛋白解离和代谢加速而降低，提示服用抗惊厥药的患者其血 TSH 浓度可以出现为“不适当的正常值”。当然，胺碘酮也可干扰甲状腺功能
10、，使 T4 向 T3 转化受到抑制，其代谢产物亦可与 T3 受体结合。临床上，甲功正常患者短期服用胺碘酮一般出现一过性血 TSH 浓度升高。4、亚临床甲状腺疾病的诊断及其治疗指导1）亚临床甲亢：本病系以 TSH 降低而甲状腺激素正常为基本特征的一种临床病理现象。其发病率一般在 0.216%之间，性别、年龄以及食物中碘的含量不同，本病的发病率也有较大差异。TSH 检测方法的改进，使这种疾病的检出率明显增加。事实上，TSH 在亚临床甲亢的确诊中扮演至关重要的角色。亚临床甲亢病因复杂，可分为暂时性和持续性两类。暂时性亚临床甲亢主要见于各种甲状腺炎，包括亚甲炎、无痛性甲状腺炎、产后甲状腺炎和干扰素或胺
11、碘酮所致甲状腺炎等，也可见于甲亢恢复期患者。持续性亚临床甲亢见于应用外源性甲状腺激素、功能自主性甲状腺腺瘤、多结节性甲状腺肿伴甲亢、初诊Graves 病以及经抗甲状腺药物、放射性碘或手术治疗后的甲亢。患者临床表现多样，可出现心悸、失眠、烦躁、消瘦、怕热等非特异性表现，甚至心律失常、肌无力和骨密度降低。亚临床甲亢的诊断需排除 ESS、中枢性甲减、抑郁症、妊娠或某些药物如儿茶酚胺和糖皮质激素等引起的低 TSH 状态。对于亚临床甲亢的治疗需针对病因施治，充分个体化。暂时性甲亢患者以随访观察为宜。持续性甲亢者中，若系激素替代过量者应减少药物剂量，对于甲状腺癌抑制治疗患者，应以 FT3、FT4 在正常范
12、围为宜。功能自主性甲状腺腺瘤、多结节性甲状腺肿伴甲亢者最好选择手术或放射性碘治疗。初诊 Graves 病以及经抗甲状腺药物、放射性碘或手术治疗后的甲亢患者有症状或 TSH 低于检测低限，FT3、FT4 在正常高限者可予药物治疗，并定期随访。2）亚临床甲减：本病以血中 TSH 水平升高而甲状腺激素水平正常为基本特征。其发病率高于亚临床甲亢，一般在 28%之间，男性为 2.84.4%,女性约7.58.5%。60 岁以上妇女的发病率可达 15%，甲状腺特异性抗体阳性个体易演变为临床甲减，每年约 4.3%。本病的病因与典型甲减相同，桥本甲状腺炎（HT）占 50%左右，甲亢经抗甲状腺药物（ATD）、手术
13、或放射性同位素治疗次之，甲状腺激素治疗临床甲减剂量不足时也可出现本症，细胞因子、锂剂、含碘制剂及磺胺类等药物亦可导致这类疾病。另外，其他自身免疫性疾病如 1 型糖尿病和白癜风等常常伴发亚临床甲减。本病起病隐袭，临床表现类似甲减，有乏力、浮肿、胸闷、记忆力减退、怕冷、脱发、抑郁等，伴心血管系统、神经精神系统及脂质代谢的异常，以老年患者居多。本病的诊断需要依赖 TSH 的测定，并需排除 ESS 恢复期、检测误差、存在异嗜性抗体、垂体 TSH 瘤、甲状腺激抵抗综合症、TSH 受体突变以及胃复安等药物引起的 TSH 升高。亚临床甲减是否需要甲状腺激素替代治疗仍有较大分歧。已有的临床研究结果并未显示足够
14、证据来支持替代治疗策略。目前推荐的措施是：TSH10mU/L 的患者应予甲状腺激素替代治疗，以防止进展为临床甲减，并能改善患者生活质量、肌肉功能、情绪、生育力和心功能，降低 LDL-C 约 8%；TSH 在 510mU/L 者是否需要替代治疗应该个体化，儿童和青少年、孕妇或计划受孕者、年轻患者甲状腺肿大较明显并且 TPOAb 阳性者、有临床症状者、吸烟者可以考虑适当治疗。不过，对于伴有严重心脏疾患的病人，激素替代治疗应十分谨慎。甲状腺激素替代治疗的推荐剂量为左旋甲状腺素 2575g/日，根据病人年龄、体重、有无合并症和病情严重程度调整，治疗 68 周复查 TSH，TSH 应控制在 13mU/L
15、。治疗过程中应注意防止甲状腺激素过量，否则会引起患者心功能改变和骨密度异常，对老年病人及绝经后的妇女尤然。5、Graves 病药物治疗的预后判断Graves 病是甲亢最常见的原因，其治疗仍以抗甲状腺药物为主。但是，停药后甲亢复发是临床上最为棘手的问题，所以，如何判断抗甲状腺药物治疗这类甲亢的预后具有重要的临床意义。迄今为止，尚没有任何一种单一指标可以有效地预测抗甲状腺治疗后甲亢的复发或缓解。但是，我们的研究以及国外学者的观察提示，检测高敏度的 TSH 在判断 Graves 病的预后方面具有很高的价值。停药时 TSH 受体抗体转阴，TSH 恢复正常是甲亢缓解的重要标志。参考文献1、 Ross D
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