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1、食管癌分子标记物研究进展 赵宇 李恒存 朱圣韬 闵力 张澍田 首都医科大学附属北京友谊医院消化内科国家消化系统疾病临床医学研究中心消化疾病癌前病变北京市重点实验室北京市消化疾病中心 摘 要： 食管癌 (EC) 的发病率及病死率在全球位居前列, 尤其在中国, 食管鳞癌 (ESCC) 患者约占全球总数的 90%.因此, 探讨 EC 发病机制, 寻找新的靶向治疗成为目前的研究热点.EC 依据病理类型可分为 ESCC 及食管腺癌 (EAC) , 由于二者发病机制不同, 本文拟从这两方面分别进行阐述.目前针对 EC 分子标记物的研究, 主要集中在基因突变、基因拷贝数改变 (CNV) 、杂合性丢失 (LO
2、H) 以及表达量变化四个方面, 不同的改变常常提示着疾病的不同阶段, 也预示着不同的治疗反应性及无病生存期.EAC 方面, 我们对P53、EGFR、ERBB2、CCND1、FGF3/INT2、1q21 LOH、1q23 LOH、CDKN2A、APC、CDH1、COX-2、VEGF、Cyclin D1 和 Ki-67 等标记物在诊断及治疗中的应用价值进行了总结;而在 ESCC 方面, 我们对PIK3CA、NRF2、EGFR、CCND1、MDM2、TERC、CPT1A、2p LOH、3p LOH、17p LOH、CDKN2A、MGMT、TFF1、REPRIMO、MLH1、TPEF、CDH1、COX
3、-2、VEGF、E-cadherin、HER-2 等标记物进行了综述.本文旨在为临床 EC 的诊疗工作提供可行性建议, 同时为国内广大学者在 EC 分子标记物领域的研究提供参考.关键词： 食管腺癌; 食管鳞癌; 分子标记物; 诊断; 预后; 作者简介：赵宇.博士.E-mail:作者简介：闵力.博士, 助理研究员.研究方向:消化道肿瘤.E-mail:作者简介：张澍田.博士, 教授.研究方向:消化道肿瘤.E-mail:收稿日期：2017-05-24基金：国家自然科学基金 (81302160, 81272447) Research progress in molecular markers of e
4、sophageal cancerZHAO Yu LI Heng-Cun ZHU Sheng-Tao MIN Li ZHANG Shu-Tian Department of Gastroenterology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, National Clinical Research Center for Digestive Disease, Beijing Digestive Disease Center, Beijing Key Laboratory for Precancerous Lesion o
5、f Digestive Disease; Abstract： Esophageal cancer ( EC) is one of the most common diagnosed carcinomas with a high ranked mortality worldwide.Especially in China, ESCC patients account for 90% of the global total. The mechanism of EC and discovery of its new drug target has become a research focus. E
6、C can be divided into two subtypes:esophageal adenocarcinoma ( EAC) and esophageal squamous cell carcinoma ( ESCC) . Considering the mechanisms of carcinogenesis are different between these two subtypes, we displayed contents of EAC and ESCC separately. Mutations, copy number variation ( CNV) , loss
7、 of heterogeneity ( LOH) , and changes of expression in EC were all included in this review. For the studies of EAC, the diagnostic value of P53, EGFR, ERBB2, CCND1, FGF3/INT2, 1 q21 LOH, 1 q23 LOH, CDKN2 A, APC, CDH1, COX-2, VEGF, Cylin D1 and Ki-67 were summarized. For the studies of ESCC, the dia
8、gnostic value of PIK3 CA, NRF2, EGFR, CCND1, MDM2, TERC, CPT1 A, 2 p LOH, 3 p LOH, 17 p LOH, CDKN2 A, MGMT, TFF1, REPRIMO, MLH1, TPEF, CDH1, COX-2, VEGF, E-cadherin, HER-2 were summarized. In this article, the role of the above-mentioned biomarkers in cancer diagnosis, prognosis and treatment respon
9、se were investigated, which might shed light on screening and treatment of EC.Keyword： esophageal adenocarcinoma; esophageal squamous cell carcinoma; biomarkers; diagnosis; prognosis; Received： 2017-05-240 引言相关流行病学调查显示, 全球范围内食管癌 (esophageal carcinoma, EC) 的发病率在全部肿瘤中位列第八, 病死率位居第六1, 每年预计新发病例约 482 300
10、例, 死亡病例约 406 800 例1.在美国等发达国家, EC 发病率较低2, 而在我国, EC 的发病率在全部肿瘤中位居第三, 病死率位列第四3.病理学上, EC 主要分为鳞癌与腺癌两种, 腺癌主要在欧美地区多发, 而鳞癌多发于中亚、东亚等亚洲地区4-5.食管鳞癌 (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC) 在亚洲高发地区的主要危险因素包括营养不良、水果蔬菜摄入少以及进食过高温度的食物, 而在欧美等癌变风险较低的地区, 主要危险因素是吸烟以及过量的酒精摄入4.食管腺癌 (esophageal adenocarcinoma, EAC) 的主要危险因素
11、为吸烟、肥胖以及反流性食管炎等6.在疾病的起源上, 目前认为 Barrett 食管为 EAC 的癌前病变, 随后经过低级别、中等级别以及高级别的异型增生进而进展为腺癌7, 而 ESCC 经历上皮的过度增生以及低中高度异型增生进而发展为癌8.针对 EC 发生与进展的生物学过程, 相关研究发现了一系列关键分子生物学事件, 包括基因突变、甲基化、杂合性丢失 (loss of heterozygosity, LOH) 、拷贝数改变 (copy number variation, CNV) 及表达差异等9-13, 这些分子标记物为预测 EC 发病风险、预后及治疗反应性等提供了很好的指导.本文拟对 EC
12、相关分子标记物进行梳理总结, 为针对 EC 后续的深入研究以及临床应用提供参考.1 EACEAC 是起源于食管黏膜上皮或贲门腺体的恶性肿瘤, 其发展与长期慢性炎症相关, 通常认为 Barrett 食管是其癌前病变.P53 作为调控细胞生长的关键分子, 在生长周期、细胞分化、凋亡以及 DNA 错配修复中起着核心作用, 约 50%的恶性肿瘤存在 P53 基因的突变14.在 EAC 中, P53 的突变类型主要为 G:CA:T, 其突变率各文献报道差异较大, 约 40%90%, 不同的突变位点引起的功能效应不同, 部分位点的突变甚至起到了促进肿瘤生长的作用.临床统计显示, P53 突变型患者在肿瘤的
13、分化程度、治疗反应性、长期无病生存及五年生存率、TNM分期、淋巴结转移情况等方面均显著劣于 P53 野生型患者15-19.CNV 是基因组结构性差异的常见形式, 目前认为也是癌症起源、发展的机制之一, 同样在 EAC 中, 有文献报道了 EGFR、ERBB2/HER2、CCND1、FGF3/INT2 的变异, 为寻找潜在的 EC 分子标记物提供了可能.EGFR 属于表皮生长因子受体家族, 目前在各类肿瘤中研究较多, EGFR 基因过表达在恶性肿瘤的进展中起到了关键作用, 尤其是与肿瘤的血管生成、高侵袭性及转移相关20, 在 EAC 中, 同样可观察到 EGFR 基因扩增, 且扩增与肿瘤大小、淋
14、巴结转移、预后及治疗反应性相关21-23.ERBB2 同样属于表皮生长因子受体家族, 在乳腺癌、胃癌、肺癌中均可发现此基因扩增, 而 ERBB2 的高表达可激活 Ras-MAPK 和 PI3K-Akt 信号通路, 进而促进细胞增殖, 抑制细胞凋亡, 也有文献24-26报道了其作为监测卵巢癌的效用.在 EAC 中, ERBB2 的扩增占 16%25%, 且与肿瘤的预后相关27-32.另外, CCND1、FGF3/INT2 的基因扩增也提示与 EAC 的相关性, 并且提示了不良预后及 5 年生存率的降低21,33.LOH 也是肿瘤发生发展的机制之一, 在肿瘤的进展中, 其主要指抑癌基因正常的两个成
15、对等位基因中的一个出现了明显异常或缺失等变化, 进而导致抑癌基因功能的丧失34-36.在 EAC 中, 有研究37报道了染色体 1q 的 LOH 对于患者生存的影响, 染色体 1q 的 LOH 发生率为 66%, 其中 58%存在 1q21 的 LOH, 45%存在 1q23 的 LOH;而 1q21.23 LOH 的患者与无丢失患者相比, 生存率明显下降, 且术前化疗反应性不佳.DNA 甲基化作为 DNA 修饰的一种形式, 主要是在 Cp G 双核苷酸上添加甲基, 并不改变 DNA 的序列.而当抑癌基因被甲基化后, 由于表达受限进而丧失了相应的功能, 在 EC 中, DNA 甲基化是较常见的
16、发病机制之一38-41.其中, 对于CDKN2A 的甲基化研究较多, 有文献报道了 CDKN2A 的甲基化与 9p21 的 LOH 相关, 目前认为 CDKN2A 的甲基化发生于 Barrett 食管进展为 EAC 的早期, 发生率的报道差异性较大, 为 3%77%42-46.APC 基因及 CDH1 基因的甲基化同样在Barrett 食管及 EAC 中有报道47-48, 其中甚至有 25%的患者可在血清中检测到 APC 基因的甲基化, 这为 EAC 的早期诊断提供了潜在的可能47.在基因表达水平上, COX-2、VEGF、Cyclin D1、Ki-67、P53 等具有代表性的基因也在 EAC 中存在表达水平的差异49-51.对于 COX-2 的研究主要集中在鳞癌, 但腺癌也有部分研究, 认为 COX-2
