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1、国际药物科学与研究杂志第 0 页 共 20 页无菌操作风险管理摘要：无菌操作是一种广泛应用于制药、生物技术、医疗器械等领域用于制备无菌材料的技术。在制药工业中的无菌工艺是指在一定的洁净环境中灭菌组件的组装和制造。在制药行业中无菌过程是最难的生产过程。由于无菌工艺的性质，无菌生产过程对病人造成的风险要高于最终灭菌产品。由于风险较高，为了保护病人，有效的质量风险管理程序是必要的。一种有效的风险管理程序，有助于严格控制生产过程，减少污染的风险，减少在小风险上浪费精力。 关键词：无菌、质量风险管理、验证、风险控制、风险评估工具序言：无菌产品都是从生物体中游离的，无论是在营养还是孢子状态。这是一个绝对的
2、条件，不能是部分无菌或接近无菌，一个有活力的单细胞生物体的存在就意味着产品的失败，系统（环境，设备，操作程序不当）就会产生。无菌，该规定适用于所有无菌产品的生产，不能建立“似无菌”。无菌操作是最苛刻的制造工艺，它需要对操作员的行为进行严格的培训，工艺验证，生产过程文件管理，设备维护，变更控制与管理。 无菌产品可大致分为 2 个主要类别，根据它们的方式分为最终灭菌和非最终灭菌。在非最终灭菌的情况下，为了防止二次污染，所有的后续处理（通常包括灌装，密封操作）都必须进行无菌操作。众所周知，最终灭菌工艺在无菌产品生产过程中起重要作用。然而，最终灭菌，特别是使用湿热灭菌，在无菌产品的生产中被认为是增强无
3、菌保证的明智选择。制造商选择制造无法最终灭菌的无国际药物科学与研究杂志第 1 页 共 20 页菌产品，必须证明该产品不能最终灭菌，证明产品即使在高压釜中进行周期灭菌处理，细菌依然有幸存概率，即不能最终灭菌。制药过程中最常见的两种无菌处理方法是（a）液体产品的灌装（b ）灭菌粉末的填充。制药企业无菌操作：无菌操作在制药生产过程中要求最苛刻。它需要对操作员培训、过程验证、生产过程、设备和设备的维护以及变更控制与管理等做好管理。监管机构将努力确保医疗保健消费者的安全永远不会受到损害。由于无菌操作这种类型制造业的风险，其潜在的不利影响和与医疗保健品相关，所以必须采取严格的监管审查。无菌工艺的污染可能严
4、重影响公司的财务、生产许可证和行业声誉。GMP 规范监管人类和兽医产品的无菌生产，充分研究产品无菌事故或产品灌装污染， 同时，监管制造商建立环境监测程序，正确验证以确保环境污染检测。国际药物科学与研究杂志第 2 页 共 20 页表一：制药企业主要研究领域研究领域 详 解环境监测结果与趋势 对环境中存在的微生物含量，进行系统的监控和增加趋势预测。环境净化 对环境清洁文件进行审查，以确保符合程序。操作行为 对操作员在洁净室的行为，按照标准进行观察评估。空调控制系统 对空调运行数据进行分析，确保符合要求。第一步：根据预定的生产记录和分级进行风险识别第二步：根据预定标准，对风险进行分级第三步：按预定影
5、响程度的对评估影响程度分级第四步：预防性的行动计划，以控制和消除风险图 1: 风险管理的步骤国际药物科学与研究杂志第 3 页 共 20 页灭菌过程控制 监测高压灭菌器，热空气灭菌，环氧乙烷和 射线照射等的操作数据，以确保符合要求。过程偏差/观察资料 对生产过程中出现的偏差进行审查。检验方法 对控制无菌产品质量和测试微生物的方法进行研究，并进行适当的验证，以确保合符要求。变更控制 调查生产过程中是否进行了变更，确定什么样的变化可以影响无菌过程。无菌处理的风险管理：在制药行业中进行的无菌操作是最难的过程，基于无菌过程的性质，无菌生产过程对病人造成的风险要高于最终灭菌产品产生的风险。因为高风险的存在
6、，制定一个有效的质量风险管理程序是必要的，这样可以更好的保护病人。一个有效的风险管理程序，有助于严格控制生产过程，减少污染的风险，减少在小风险中浪费精力。无菌工艺：无菌处理是在一定洁净级别的环境中使用精密的技术来生产无菌产品的操作。虽然无菌处理通常包括最终药物的灌装，还有其他类型的无菌工艺：包括设备的无菌装配或产品的混合，无菌国际药物科学与研究杂志第 4 页 共 20 页结晶或无菌沉淀的方法生产无菌原料，最终制成药物无菌制剂。所有的无菌过程都有很高的风险。他们需要精确控制无菌环境，人员的操作和程序，设备和组件，环境的监测，还有许多其他控制。控制的严格要求和控制失败的后果使无菌处理成为制药过程的
7、最高风险之一。质量风险管理是保证产品质量的重要手段。质量风险管理（QRM） ：风险是危害可能性和危害严重性的组合。质量风险对病人来说这是很重要，不像其他利益相关者的风险如政府、工业、医疗职业等，根据 ICH Q9，质量风险管理定义为“在整个产品生命周期中对产品质量的审查、评估、控制、沟通的系统管理过程”。在这个定义中的一些关键概念：质量风险管理是一个系统的过程，它是在整个产品生命周期用来管理产品质量的风险。为持续提供高品质的产品给客户，管理产品质量的系统过程是至关重要的。ICH Q9 质量风险管理的定义有两个基本原则： 质量风险评估应以科学知识为基础，最终以保护病人为目的。 质量风险管理过程中
8、的工作记录、程序文件与风险水平相匹配因为有这些原则，生产商生产注射用的药物需要一个正式的风险管理程序。因为这些产品，包括大多数生物技术衍生的药物，这些药可以绕过许多身体的防御系统，对病人的风险显著高于口腔或外用产品。虽然质量风险管理（风险管理）是制药行业的一个相对较新的概念，但是在其他行业它已被用了几十年，甚至有一些风险评估工具，可以追溯到世界大战时代。国际药物科学与研究杂志第 5 页 共 20 页医药行业已经慢慢地采取了许多方法，因为该行业的重点以合规性作为质量的驱动力。这种传统的合规方法有其缺点，使行业变得多样化和复杂化。一成不变的方法使质量变得越来越不可行，所以美国食品和药物管理局制定了
9、新的质量体系的监管模式。在 21世纪2002年 8月美国食品药物管理局推出新的药物质量管理体系 CGMP 。在医药行业中，质量风险管理有许多的潜在用途，包括： 确定内部和外部审计的范围、复杂性和频率。 识别、评估缺陷、投诉和不合格品对产品质量潜在的影响。 提供一个环境监测数据的评价框架。 评估设备和工艺改变等对产品质量的影响。 在产品和过程开发过程中，制定合适的规格和关键工艺参数。 辅助设施的设计（例如，确定合适材料，设备，人员流动，对生产区的合理清洁）。 确定设施、建筑物、生产设备和/或实验室仪器（包括适当的校准方法）的范围和程度。 确定必要的清洁验证限度。 确定验证频率。 确定计算机系统验
10、证的程度。 确定验证，资格和验证活动的范围。 确定关键和非关键步骤以协助工艺验证设计。质量风险管理工具的使用几乎是无限制的。这些工具在无菌处理中的应用实例如下：国际药物科学与研究杂志第 6 页 共 20 页设备与设施设计: 质量风险管理工具，如三维风险评估可用于识别高风险的设备和设施，以及低风险的设备和设施；这将使风险控制工作的重点放在消除最高风险。通过输入数据提高高风险设备和设施的设计，如故障模式和影响分析，故障树形图分析已确定潜在的故障。这个输入数据允许设备设计人员向设备增加预防措施，以减少故障发生，消除潜在的故障。设备和设施条件：质量风险管理工具，可以用来识别无菌处理的设备或设施的关键方
11、面，需要合格的质量，和低风险的设备或设施。质量风险管理工具，也可用于确定再确认的努力程度和频率。变更控制：质量风险管理工具，可以用来识别高风险的设备和设施，但是必须保持在严格的变更控制下，设备和设施也可以放置一个简单的工程变更管理程序。工艺验证：质量风险管理的工具，可以用来识别关键输入、工艺参数，并根据需要监测和控制的重要输出。保证产品质量的关键是允许进行重点的过程验证，确保工艺参数。质量风险管理过程：风险评估：风险评估是质量风险管理过程的第一部分。它包括识别潜在的危险，分析危险，和暴露这些危害的风险。风险评估过程中的几个关键点包括： 风险评估应该由一组合格的专家组成，例如工程、质量保证、验证
12、和制造，最好由熟悉风险评估程序的人提供协助。这个团国际药物科学与研究杂志第 7 页 共 20 页队应该清楚的界定风险问题。一个定义不明确的风险问题可能导致风险评估不清楚。 在风险评估中应该回答的三个基本问题：什么会出错，怎么做可能会错，以及会造成多么严重的后果。 在“风险评估工具”部分给出了较为流行的风险评估方法。这些工具分享了风险评估过程中的一些关键特性。 涉及风险问题的系统辨识（风险识别）。 有害风险的评估（风险分析）。 确定和分析风险与预定标准的比较（风险评估）。国际药物科学与研究杂志第 8 页 共 20 页不接受图 2：风险管理过程风险管理过程中的风险评估被用于风险控制。风险控制：风险
13、控制包括制定一项计划来减少和接受风险，风险控制的目的是为了以一个可以接受的水平来降低风险。风险控制的形式和成就应是与风险控制水平匹配，在这个阶段有以下问题：a）风险估计 风险识别风险分析风险评估风险控制 降低风险风险承担质量风险管理过程的输出/ 结果风险评审回 顾风险交流风险管理工具启动质量风险管理过程国际药物科学与研究杂志第 9 页 共 20 页风险是否可以接受？b）我们能做什么来减少或消除风险？c）风险、收益和资源之间的权利平衡是什么？d）风险控制工作是否会引入新的风险？风险控制计划可能是风险控制过程的输出，这项计划可能包含在一个项目计划或验证计划中，作为风险沟通过程的一部分。风险沟通：风
14、险沟通很简单，决策者和其他利害关系方对无论是在公司内部或外部的风险进行沟通。这可能是正式或非正式的，例如适当的生产过程风险和产品风险。风险评审：风险评审是作为持续质量管理过程中风险的定期审查。正式或非正式的风险评审的例子包括定期管理评审，作为变更控制程序的一部分，或者作为年度产品回顾的一部分。然而，这是必须执行的风险审查，应纳入质量管理体系。风险评估工具：以下是医药行业中使用的一些风险评估工具的部分清单，这几乎是一个全面的列表，有众多风险评估工具可供不同行业和给同一行业提供不同职能。三维风险评估：三维风险评估是一个风险评估工具，考虑到工艺流程与工艺流程某个环节（如活性药物成分的合成，提纯，干燥
15、，无菌过滤，灌装，加塞等）和系统的复杂性。国际药物科学与研究杂志第 10 页 共 20 页图 3 三维风险评估矩形图1）进行细胞库解冻和接种细胞培养2）生物细胞培养反应器3）提纯4）散装制剂和无菌过滤5）产品经无菌过滤、灌装、冻干包装后用于病人这个工具可以给整体系统分配风险等级， 在适当的情况下，可以使用它来评估制药系统内的风险。 国际药物科学与研究杂志第 11 页 共 20 页失效模式及影响分析（FMEA）：失效模式与影响分析（FMEA）是一种最常用的药物风险评估方法，这是一个基于团队的结构化风险评估方法，它可以根据相对感知风险，分配一个数值风险优先级。FMEA 具有团队风险评估方法中可靠的
16、专业知识。表 2：样本的 FMEA 补换线系统标识使用故障模型潜在影响S 潜在的原因O 当前控制D PRN 风险减轻不同产品，其密封垫和硅胶管不能混用，以防止交叉污染，产品之间的密封垫和管没有改变剩余的产品可以通过密封垫和胶管污染下一个产品5 操作错误，说明不充分5 没有 5 125 使用操作记录检查，以确保执行变更国际药物科学与研究杂志第 12 页 共 20 页5 未执行CPI1 防止没有CPI/SIP的情况下使用填料联锁1 5 目前的控制是足够的填料清洗到位，以确保去除残留的产品未清洗填料残留的产品可能会污染下一个产品5 高温是蛋白质变性的主要原因1 超温报警和中止循环1 5 报警的周期性测试和校准国际药物科学与研究杂志第 13 页 共 20 页5 自动增加化学物质失败3 电导报警，检测未添加化学物质2 30 报警的周期性测试和校准S-严重，O-事件概率，D- 发现概率，PRN-风险优先数风险优
