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1、GMP 认证之厂房第四篇“制药厂洁净室洁净区环境监测各类问题汇总解答”1. 问：纯化水系统和注射用水系统，用紫外线定期消毒等是否就可以了？若不行，应该用什么方法？答：药品生产质量管理规范（2010 年修订） 要求企业应对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消毒效果的影响因素较多，如紫外线波长、强度、照射时间、水层厚度等，不易控制，可作为消毒的辅助手段。纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式，例如：纯化水系统可采用巴氏消毒或纯蒸汽灭菌，注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而紫外线仅仅是辅助的方式，可以延长消毒周期，但其效果十分有限。企业可以根据自身的设备情况以
2、及消毒周期来确定具体的消毒和灭菌方式，并对其进行充分的验证。但一般情况下，不建议纯化水系统和注射用水系统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方式。2.问，洁净区监控，半球型摄像头每次清洗清洁不干净，而且死角清洗不等，非常不卫生环保，请问有什好的清洁方法？答：针对洁净区洁净室专业研发生产的洁净区专用摄像头，洁净区专用摄像头是深圳维远泰克针对洁净区、无尘车间的特殊使用环境，专门为药厂、电子厂、医院手术室、食品厂等的洁净区/无菌室/无尘车间开发的专用网络摄像头。该摄像头可以无缝嵌入彩钢板安装，纯平圆形外表面与彩钢板平齐，无卫生死角，易清洁易消毒。该摄像头可对关键工序、关键岗位进行 24 小时的定点监控。摄像
3、头与维远泰克 OPCMES 软件结合使用可实现洁净区监测报警事件与视频片段关联。洁净区作为制药企业的生产场所，对环境、着装、人员流动等有严格的规定和要求。通过单个半球型摄像头无法全面的监控洁净室人员的操作，更无法对重要设备的运行状态、操作过程进行实时定点监控。如何实现洁净区远程非现场的重点岗位、关键设备的定点实时监控？要实现洁净区操作间的多点监控，现有技术条件下，需要增加洁净室的监控摄像头的数量。半球型摄像头安装于天花板，安装位置过高，清理不方便，同时存在卫生死角，加大了洁净室清洁和验收的工作量。洁净区专用嵌入式摄像头解决了该项难题。洁净区嵌入式专用摄像头安装于洁净区彩钢板墙体上，通过嵌入彩钢
4、板的方式安装，安装高度距离天花板约 40-60cm。该摄像头平面为纯平面板，嵌入彩钢板后，摄像头平面与彩钢板平面平齐，在利用墙擦清洁墙面的同时实现了摄像头的清洁。同时，摄像头的纯平面板零卫生死角，不存在清理不到位的情况。2. 3.问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？药品生产质量管理规范（2010 年修订） 未明确规定洁净室的技术标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？答：药品生产质量管理规范（2010 年修订） 第四十二条规定：厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不
5、会直接或间接地受到影响。企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：医药工业洁净厂房设计规范 （GB50457-2008） 、 洁净室施工及验收规范 （GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考 GB/T16292-2010、GB/T16293-2010、GB/T16294-2010等国标。ISO14644 对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中心组织编写的药品 GMP 指南中也列出了一些要求，如换气次数 D 级动态标准：6-20 次/h；C 级动态标准：20-40 次/h
6、；B 级动态标准：40-60 次/h 等。4.问：规范要求在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌是否需要在全过程进行动态监测？答：根据药品生产质量管理规范附录一无菌药品第十一条规定，应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。这里强调的是对无菌生产的环境必须进行动态监测来评估微生物状况，这个动态监测并未要求全过程进行。药品生产质量管理规范中还规定了动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。企业应对采取的监测方法和程序进行评估。尤其
7、要考虑到浮游菌采样过程及相关干预可能会对关键区的气流组织产生影响。所以，在关键操作中对微生物进行动态监测，浮游菌不需要进行全程动态监测。5.问：原料药专用生产设备（单一品种）在进行清洁验证时，是否还需要检测活性成分的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？答：药品生产质量管理规范（2010 年修订） 第一百四十三条规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用
8、设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认是否存在相关杂质（降解产物、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品的安全性和有效性。如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药（或中间体）在相关设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅以目测无可见残留为指标。目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。6.问：规范规定取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如何理解与生产要求一致，是与物料将被使用的生产环境一致还是与物料本身生产的环境一致？答：药品生产质量管理规范的
9、完整要求为第六十二条通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入的污染和交叉污染风险。从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。7.问：非最终灭菌小容量注射剂的洗瓶、灌封、配料的洁净级别如何划分？它们的辅助功能间与其生产操作间的洁净级别一定要相同吗？如操作间是 B 级背景下的 A 级，它的辅助间是 B 级可以吗？答：对于非最终灭菌小容量注射剂各工
10、艺步骤应处于何种洁净级别，药品 GMP 附录 1第十三条给出了示例，非最终灭菌小容量注射剂洗瓶可设在 D 级，灌封在 B 级背景下的 A 级，可除菌过滤的药液或产品的配制在 C 级，无菌配料应在 B 级背景下的 A 级。无菌药品的生产操作环境可参照该示例进行选择。应当注意的是，核心区域的布局应合理，尽量减少辅助功能间的设置，如必须设置辅助间，应尽量减少其对核心区域的影响。辅助间的具体洁净级别应根据在该房间内进行的操作或所存储物料和器具的特性确定。8.问：我公司将小容量注射剂与大容量注射剂的浓配与稀配放在 C 级区，提高了浓配的洁净级别，这是否可行？答：是否可行，需要考虑浓配工序对稀配工序造成的
11、影响是否可被接受，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，浓配过程中可能使用大量物料，有粉尘产生，可造成污染或交叉污染（活性炭的称量、配制等） 。企业应考虑能否采取相关措施，确保将粉尘污染或交叉污染的风险降低到可以接受的水平。9.问：规范中没有提及消毒剂轮换，是否说消毒剂可以不轮换？答：药品生产质量管理规范附录一无菌药品第四十三条规定：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学
12、的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品 GMP 要求企业对环境监测数据统计分析，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。10.问：规范要求洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10帕斯卡，如果生产核心区域为 A 级，那么从核心生产区 A 级到非洁净区是否至少会有40 帕斯卡的压差？如何达到？答：是的。可由专业的设计院对空气净化系统进行设计，在此基础上，通过送风量与回风量的合理配置以及不同洁净级别的换气次数的差异来达到这一要求。11.问：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合
13、适？无压差可以吗？答：药品 GMP 第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。在相同级别的洁净区内不同功能区域内进行的操作有产生交叉污染潜在风险或储存的物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防压差梯度不合理或过大而产生污染或交叉污染。12.问：固体制剂车间多
14、品种生产时，除洁净走廊保持正压防止交叉污染以外，是否还需要采取别的措施，比如加穿洁净服、设置气锁进行隔离等？答：企业生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。 药品生产质量管理规范（2010 年修订） 第一百九十七条列举了数种防止污染和交叉污染的措施，采用压差控制便是其中之一。企业采用何种防止污染和交叉污染的措施，应首先综合考虑所生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，进而确定厂房、生产设施和设备多产品共用的风险情形，再根据风险的级别进一步确定采取相应的措施将污染或交叉污染降至可接受的水平，并应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。13.问：洁净厂房的压差梯度始终维持在
15、 10Pa 以上，则空气净化系统需要不间断运行。但厂房不可能不间断生产（尤其如冻干粉针剂车间） ，请问可否在不生产过程中设置值班风机或降低风机频率，以保持相对正压（但达不到 10Pa）？答：药品生产质量管理规范（2010 年修订） 附录 1 无菌药品第三十二条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。规范要求洁净厂房的压差梯度始终维持在 10Pa
16、 以上，主要是指在生产过程的控制，是为了防止在生产过程中由于空气流动产生的污染和交叉污染。在没有产品生产的过程中，企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相对正压的措施，并进行风险评估，要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净区压差改变而带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言，核心关键区域与不同级别的压差不应小于 10Pa。14.问：药品 GMP 规定：口服液和固体制剂、腔道用药（含直肠用药） 、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照无菌药品附录中 D 级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站等非生产功能间属于药品 GMP 规定的暴露工序吗？答：口服固体制剂车间生产洁净区的走廊、清洗站、中间站应属于辅助功能区域，尽管不属于某个工序，但却是整个口服固体制剂生产过程各工序相互衔接的区域。该区域是否参照无菌药品附录中 D 级洁净区的要求设置，主
