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1、1血小板糖蛋白 IIb/IIIa 受体阻滞剂替罗非班对于接受冠状动脉成形术的不稳定心绞痛或急性心肌梗死患者在恶性心脏事件方面的效果RESTORE 研究摘要背景患者冠状动脉成形术后出现与血栓性闭塞相关的恶性心血管事件发生率为412.8。最近，有效的抗血小板药物已经用于减少血栓性并发症。替罗非班（Tirofiban）是一种高选择性，短效，结合于血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 上的纤维蛋白原抑制剂，通过抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集而发挥作用。方法及结果RESTORE 研究(Randomized Efficacy Study of Tirofiban for Outcomes and R
2、Estenosis)是一项随机，双盲，安慰剂对照的试验，要求急性冠脉综合症（不稳定心绞痛或急性心肌梗死）患者在发病 72 小时内接受冠状动脉介入治疗（球囊扩张血管成形术 PTCA 或定向斑块旋切术 DCA） ，并接受替罗非班治疗。研究终点是各种原因导致死亡，心肌梗死，由于动脉成形术失败或复发性缺血需冠状动脉搭桥术，再次靶血管成形术治疗复发性缺血，以及由于已存在或可能发生扩张血管急性闭塞需支架置入术。一级终点为任何以上联合事件。研究设计为，替罗非班 10 g/kg 静推大于 3 分钟，继之以 0.15 g kg-1 min-1 滴速持续静脉滴注 36 小时，预期结果为替罗非班组的 30 天内联合
3、终点将低于安慰剂组。患者(n=2139) 均已接受阿司匹林及肝素治疗，随机分至替罗非班及安慰剂组。30 天内一级联合终点由安慰剂组 12.2%下降至替罗非班组 10.3%,相对下降16( P=.160)。而在血管成形术第 2 天，替罗非班组联合终点相对下降38( P .005)，在第 7 天为 27% (P=.022)，这很大程度是由于发生非致命性心肌梗死及需要再次血管成形术的减少。如果联合终点所涉及的再次血管成形术或冠状动脉搭桥术仅限于需紧急或急诊手术，则 30 天内联合事件发生率安慰剂组为 10.5%，替罗非班组为 8.0%，相对下降 24% (P=.052)。大出血，包括输血，两组间无显
4、著差异(安慰剂组为 3.7% ，替罗非班组为 5.3% ; P=.096)。如使用TIMI 大出血标准，安慰剂组的大出血发生率为 2.1%，替罗非班组为2.4%(P=.662)。两组血小板减少发生率相似(安慰剂组为 0.9%，替罗非班组为1.1%; P=.709)。结论急性冠脉综合症接受冠状动脉成形术的患者，替罗非班通过对抗血栓性闭塞机制减少了早期恶性心脏事件的发生。但是在 30 天内，这种恶性心脏事件的下降趋势无统计学意义。替罗非班组与安慰剂组的出血发生率无统计学差异。关键词：血管成形术 血小板 糖蛋白 受体引言心脏病介入操作治疗冠状动脉阻塞不可避免会引起内皮和不同程度的动脉2壁损伤，暴露的
5、表皮极易引起血栓形成，并导致急性并发症，包括死亡、心梗或由于复发心肌缺血需再次 PTCA、支架置入术或 CABG。发生以上事件的原因复杂，但一般由血栓事件介导。动脉内血栓形成的过程是由血小板黏附、活化、聚集起动。预防血栓形成的药物治疗一般为联合使用肝素及阿司匹林。 1 2然而以上药物并不完全有效，且几项研究已显示接受 PTCA 患者的血栓闭塞性相关事件的发生率为 4%12.8%。 3 4 5最近，更多的有效的抗血小板药物已经用于减少血小板介导的血栓性并发症。 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 阿昔单抗（Abciximab ）是一种 c7E3 单克隆抗体，用于对抗血小板糖蛋白耦合
6、蛋白受体 IIb/IIIa，可以明显减少高危人群 PTCA 术后血栓性并发症的发生。 5 15 16 17 阿昔单抗使死亡、心梗、急诊再次血管成形术、急诊 CABG 或支架置入术等联合事件发生率在第 2 天和 30 天内均下降 35。 5 15但是，出血并发症增加。替罗非班是一种人工合成的小分子非肽类 GP IIb/IIIa受体阻滞剂，本研究旨在观察在接受冠状动脉介入治疗的高危患者中使用替罗非班的效果。替罗非班作为一种酪氨酸衍生物，分子量为 495 kD，是一种新型高选择性血小板 GP IIb/IIIa 结合纤维蛋白原抑制剂。 18 19 20 21 22 23 24 临床前及临床研究均证实替
7、罗非班抑制多种激动剂引起的体外血小板聚集，包括 ADP、胶原、肾上腺素及凝血酶。该药潜在优势包括起效快，停药后血小板活性迅速恢复，适于多次重复给药，并对 IIb/IIIa 受体高度特异性。方法研究人群RESTORE 是一项随机、双盲、安慰剂对照的试验，在 72 小时内接受冠状动脉介入治疗（球囊扩张血管成形术或 DCA）的急性冠脉综合症（不稳定心绞痛或急性心梗）患者中使用替罗非班。不稳定心绞痛定义为静息或轻体力活动时发生心绞痛，并伴有提示心肌缺血的 ECG 改变、血流动力学改变，或冠状动脉血栓的造影证据。还包括最初 72 小时内发生急性心梗的患者。心肌梗死定义为缺血性疼痛持续时间20 分钟，伴有
8、 ST-T 改变或病理性 Q 波（即，非 Q 波或 Q 波心梗） ，以及 CK 升高超过正常值上限 2 倍或 CKMB 升高。本研究排除标准包括 24 小时内接受溶栓治疗，存在抗凝禁忌症，有血小板功能失调或血小板减少病史，有中风或其他的颅内出血倾向病变的病史，或择期支架置入术或预计使用旋磨器（Rotablator）或经腔抽吸导管（transluminal extraction catheter）患者。步骤介入治疗由分散的术者采用标准方法进行。术前需签署知情同意书，但导丝成功通过欲行扩张或斑块旋切术病变后方可进入随机分组。按照心导管室操作程序，入选患者在 PTCA 术前 12 小时内服用阿司匹林
9、(325 mg)，术前使用肝素。根据指南建议，PTCA 术前应静推肝素负荷量 10 000 U（体重25% 同导联 R 波） ，以及 CK-MB水平升高（或者如果无 CKMB，则血清 CK 超过 2 倍正常值高限） 。或（2） CKMB 水平 3 倍正常值高限，或 CK 水平 3 倍正常值高限伴有 CKMB 升高，不伴有胸痛和/或 ECG 改变。b急性心梗后 72 小时内（包括接受直接 PTCA/DCA）的入选患者，PTCA/DCA 术后至出院前新发心梗定义如下：（1） CK-MB 水平（或如果无 CK-MB 水平，则 CK 水平） 3 倍正常值高限，并较前谷值升高 33（谷值即由之前峰值下降
10、 25%，但仍2 倍正常值高限） 。或（2） CKMB 水平（或如果无 CK-MB 水平，则 CK 水平） 3 倍正常值高限，并较前升高 100%（该值25% 同导联 R 波） ，以及 CK-MB水平升高（或者如果无 CKMB，则血清 CK 超过 2 倍正常值高限） 。或（2） CKMB 水平 2 倍正常值高限，或 CK 水平 2 倍正常值高限伴4有 CKMB 升高，不伴有胸痛和/或 ECG 改变。如果心梗与 CABG 手术有关，则梗塞证据需有新的 Q 波发生。3、CABG。由于并发症（如广泛夹层或穿孔） ，最初的 PTCA/DCA 失败，或术后复发心肌缺血而接受 CABG 治疗视为研究终点。
11、CABG 终点同样被分为是否是急诊手术。急诊手术定义为必需 24 小时内迅速进入手术室所进行的手术。4、再次冠状动脉成形术。最初的 PTCA/DCA 完成后复发心肌缺血需再次经皮介入治疗相同血管视为研究终点。血运重建终点同样被分为是否需要急诊手术。与其他试验一致，急诊手术定义如上，此外还包括非靶血管的急诊 PTCA 术。 5 165、支架置入术。由于手术失败而接受冠状动脉内支架置入术视为研究终点。最初的 PTCA/DCA 失败后，如果即将或已经存在急性闭塞，靶血管 TIMI 血流 0或 1 级，或靶血管 TIMI 血流 2 级伴有广泛夹层或残余狭窄50%，则需立即置入支架，并视为研究终点。由一
12、个独立的核心实验室用盲法通过血管造影判定因手术失败需接受支架置入术。因结果欠佳接受支架置入术，而非真正手术失败，不应被视为终点。出血并发症定义为大出血，即血红蛋白下降5 g/dL，需要输血2 U，或需外科治疗，或出血部位在颅内或腹膜后。也可使用 TIMI 标准对出血分类（血红蛋白下降5 g/dL 或颅内出血） 。 25 血小板减少定义为血小板计数70%患者为男性。安5慰剂组和替罗非班组基线特征相似。两组中有糖尿病史均占 20，安慰剂组和替罗非班组中有高血压病史分别为 56和 54，血清胆固醇水平升高为 49和 50，吸烟为 67和 64，而既往有心梗病史为 34和 35。不稳定心绞痛是最为常见
13、诊断，安慰剂组为 68，替罗非班组为 67。发生有临床意义的胸痛至血管成形术的平均时间为 30 小时。这是由于 26的患者在心梗急性期后接受介入治疗。以上患者中 32曾经接受过溶栓治疗。在心梗急性期行血管成形术作为直接血管重建术（直接 PTCA） ，安慰剂组占 6，替罗非班组占7。最初手术通常为球囊扩张血管成形术（安慰剂组占 93，替罗非班组占92） ，余者使用斑块旋切术。单支血管成形术在安慰剂组占 79，替罗非班组占 77。表 1. RESTORE 试验患者基线特征 安慰剂 (n=1070)替罗非班(n=1071)基线特征平均年龄, y 59.2 59.2男性 72% 72%危险因素糖尿病
14、20% 20%高血压 56% 54%血脂升高 49% 50%吸烟 67% 64%既往 MI 34% 35%既往手术血管成形术 20% 21%CABG 8% 6%病变血管数目1 58% 55%2 28% 31%3 14% 14%有意义的事件不稳定心绞痛 68% 67%急性心梗 (非直接血管成形术) 26% 26%急性心梗 (直接血管成形术) 6% 7%最初手术手术PTCA 93% 92%6斑块旋切术 8% 7%治疗血管数目1 79% 77%2 17% 19%3+ 3% 5%接受血管成形术血管冠状动脉/桥血管 98%/2% 98%/2%单支血管/双支血管 91%/9% 91%/9%终点图 1 显示
15、了随机分组 30 天来联合终点的初步分析（累积事件发生率） ，表2 列出联合终点的各组成部分事件发生率。在 30 天内，方案中规定的一级联合终点由安慰剂组的 12.2%下降至替罗非班组 10.3%，相对降低 16(P=.160)。而介入治疗后第 2 天，替罗非班组联合终点下降 38(P =.005)，主要是非致死性心梗和需再次血管成形术的下降。第 2 天联合终点的发生率从 8.7%下降至 5.4%，第 7 天替罗非班组联合终点相对下降 27(P=.022)。图 1. 时间联合终点图: 初步分析。Kaplan-Meier 曲线显示 30 天期间，接受安慰剂和替罗非班治疗的患者发生恶性终点联合事件
16、的比例 (死亡，MI, CABG,或再次 PTCA 治疗缺血，或支架置入术治疗急性闭塞) 。在第 2、7、30 天替罗非班降低危险概率值（对数秩和检验）如图所示。多数事件发生在血管成形术后不久。7表 2. 治疗组事件转归: 初步分析 安慰剂 (n=1070)n (%)替罗非班(n=1071)n (%)危险降低%P第 2 天联合终点 93 (8.7) 58 (5.4) 38 .005联合终点各部分死亡 2 (0.2) 2 (0.2) 0 1.000MI 47 (4.4) 29 (2.7) 39 .039再次 PTCA 34 (3.2) 12 (1.1) 66 .001CABG 15 (1.4) 10 (0.9) 36 .315支架治疗急性闭塞 27 (2.5) 16 (1.5) 40 .093第 7 天联合终点 111 (10.4) 81 (7.6) 27 .022联合终点各部分死亡 4 (0.4) 4 (0.4) 0 .98
