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1、吸入麻醉药抗缺血再灌注损伤及其机制研究进展柳垂亮 1, 李玉娟 2, 石永勇 11广州中医药大学第二附属医院麻醉科,广州 510120;2 中山大学附属孙逸仙纪念医院麻醉科,广州 510120挥发性吸入麻醉药如氟烷、异氟醚、七氟醚、地氟醚等，是临床广泛使用的全麻药，除了麻醉作用外，还有许多非麻醉的药理性作用。近年来的研究发现，它们对心、脑、脊髓、肺、肝、肾等多种器官的缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury, IRI）均有保护作用，其抗损伤的机制为多途径的，具有效果显著、不加重组织缺血损害和发生血栓的风险、便于在临床上安全方便实施等特点，将为临床上脏器 IRI治疗
2、提供一条新的有效的治疗方案。1 吸入麻醉药对 IRI的保护作用1.1 吸入麻醉药抗心脏 IRI自从 1996年 Spieckermann发现吸入麻醉药氟烷能延长狗对心肌缺血的耐受性，吸入麻醉药与心肌缺血再灌注损伤之间的关系已进行了广泛的研究。经过大量的离体或整体的动物实验已证实，吸入麻醉药氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚、地氟醚和吸入气体疝气均能显著地减少心肌再灌注损伤，心肌梗死面积减少了 50%1。大量的临床研究也证明了吸入麻醉药的心脏保护作用，在主动脉阻断前吸入异氟醚、七氟醚和安氟醚，能改善心肌功能，减少肌钙蛋白的释放 1。冠状动脉旁路移植术的病人无论是否使用心肺转流技术，地氟醚和七氟醚麻醉均
3、比全凭静脉麻醉咪唑安定和异丙酚降低了肌钙蛋白的释放，改善了心室功能，减少了住院时间 2。吸入麻醉药在缺血前使用可诱导心脏保护作用最明显，称为吸入麻醉药预处理（anesthetic-induced preconditioning, APC） 。缺血预处理(ischemia preconditioning, IPC)曾被认为是抑制继发性缺血再灌注损伤最有效的内源性保护机制，而 APC不但能模拟 IPC的保护效果，而且在转录水平具有更均一和可预测的心脏保护表型，使 APC在临床应用更加可靠和安全。动物实验中，APC 策略包括吸入 0.5-1MAC吸入麻醉药 5-75min，单次或多次循环吸入，在诱导
4、心肌缺血前 15-30min洗出麻醉药，减少心肌梗死面积程度与 5min的 IPC一致 1。异氟醚诱导的APC的最低浓度是 0.25MAC，而低剂量的异氟醚减少心肌梗死面积比高剂量更有效3。除了早期的 APC效果外，异氟醚和七氟醚也能产生迟发的“第二窗”的心脏保护作用，七氟醚 APC后的保护性因子持续 72h4，而异氟醚在心肌缺血再灌注后 2周仍显著改善心肌功能，减少心肌细胞凋亡 5。在再灌注期进行治疗干预称为后处理，异氟醚和七氟醚后处理与预处理同样有效地减少了缺血再灌注损伤心肌梗死的面积 6,7，但是预处理与后处理结合并不能进一步增加单独处理的保护作用 7。1.2 吸入麻醉药抗其它脏器 IR
5、I动物实验发现异氟醚、七氟醚和地氟醚 APC或麻醉均能减少全脑、半脑以及局灶型脑缺血损伤 8。对于严重的局灶型脑缺血，异氟醚和七氟醚只能延迟但不能阻止神经元死亡，当恢复期超过 2W，异氟醚和七氟醚的神经保护作用不能维持。但对于中等程度的局灶型脑缺血，异氟醚和七氟醚具有持久的(4W)神经保护作用。异氟醚单次或者重复性 APC也能减轻兔的脊髓 IRI9，但是单次或者重复性七氟醚APC均不能减轻脊髓 IRI10。在兔的肺 IRI模型中发现 1MAC异氟醚或七氟醚 APC 30min或后处理 1h均对肺功能具有保护作用 11。Fujinaga T 发现缺血期吸入异氟醚 1MAC或 3MAC也能改善损伤
6、的肺功能，但改善肺功能的程度没有浓度依赖性 12。部分动物研究证实在肝脏 IRI中吸入麻醉药比静脉麻醉药提供更多的保护作用。氟烷、异氟醚和七氟醚在再灌注期吸入时能抑制肝脏 IRI，而仅在缺血期吸入则无保护作用 13。异氟醚 APC能减少大鼠肝脏坏死区域，减少肝窦的堵塞，增加肝脏微血管血流量，具有肝脏保护作用 14。Lee HT等发现大鼠在肾缺血期和再灌注期持续使用 1MAC氟烷、七氟醚、异氟醚或地氟醚麻醉对肾功能的保护作用明显强于苯巴比妥或氯胺酮麻醉组，但地氟醚的保护作用最弱 15。而吸入麻醉药 APC不能保护肾 IRI16，但地氟醚后处理则对肾功能和肾组织具有保护作用，短时间的肾缺血保护作用
7、比长时间更加显著 17。七氟醚能增加麻醉患者的骨骼肌 IRI时的无氧代谢能力而具有抗 IRI的保护作用 18。而且 0.5-1%镇静浓度的七氟醚就能减轻短时间前臂缺血再灌注后的充血反应以及淋巴细胞 CD11b的激活。2 吸入麻醉药抗 IRI的机制2.1 活性氧及蛋白激酶途径APC的细胞内信号通路及靶位包括活性氧（reactive oxygen species, ROS） 、蛋白激酶 C（PKC） 、蛋白酪氨酸激酶（PTK） 、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 、蛋白激酶 B（Akt）以及线粒体和肌浆膜 KATP通道（mK ATP和 sKATP）等 19。APC 作用的出现是由 ROS的增加开始。
8、使用 ROS的荧光标记可以观察到异氟醚和七氟醚直接诱导了 ROS生成 19。吸入麻醉药可能通过直接抑制心肌线粒体 complex或 complex的活性，抑制 NADH氧化，从而抑制电子传递链而导致 ROS生成。使用 ROS清除剂可以阻滞 APC的心肌保护作用。最近发现异氟醚对心肌后处理的机制也与 ROS的激活有关 6。ROS作为第二信使激活 PKC主要是 PKC、PKC 和其它下游激酶，例如PTK、P38MAPK 和细胞外信号调节激酶 1和 2（ERK1/2） ，抑制了在随后的缺血再灌注过程中氧自由基的爆发性生成 1。活化的 PKC使细胞核内原癌基因产物 Raf-1磷酸化，后者启动 MEK-
9、MAPK系统，经 MAPK核转位调控细胞核反应；另一方面 PKC可磷酸化 IB，使其不再与核转录因子 B（NF-B）结合，使游离的 NF-B 转位到细胞核，从而激活基因转录，与迟发效应作用有关。另外，研究发现APC与PKC不同亚型磷酸化后转移到细胞的不同部位有关 20。如异氟醚预处理后PKC、PKC移位到细胞膜，从而改善心肌收缩功能；PKC转移到中间核和缝隙连接，可能与调节细胞问的信息传递有关；PKC转移至线粒体膜，致线粒体通透性转移微孔（MPTP）上的电压依赖性离子通道（VDAC）磷酸化，直接抑制MPTP而减少了细胞坏死和凋亡。另外PKC和PKC能直接转位到细胞核内，直接激活底物蛋白，使保护
10、基因表达增加。2.2 KATP通道开放KATP通道被认为是APC的重要环节或者效应器。吸入麻醉药可通过直接或间接开放mK ATP和sK ATP通道产生保护作用 19，但这两种K ATP通道在APC中的地位还需要进一步的研究。异氟醚可直接增加了mK ATP、sK ATP通道的开放可能性；异氟醚或七氟醚预处理前加入5-HD(mK ATP通道特异性阻断剂)、HMR-1098(sK ATP通道特异性阻断剂)则分别消除预处理诱导的减轻缺血损伤和减少细胞死亡数，表明mK ATP和sK ATP通道都参与了APC。因此目前多数研究认为这两种通道发挥作用的时间阶段不同，sK ATP是APC的效应器，mK ATP
11、既是触发器又是效应器，在APC中发挥同等的地位作用。异氟醚激活内皮一氧化氮合成酶（eNOS） ，Akt和热休克蛋白HSP90复合子引起NO释放，也可以激活mK ATP通道，这可能是APC延迟性保护作用的机制之一 21。激活的mKATP通道开放导致线粒体膜超极化，减少线粒体钙超载，减少了再灌注期ROS的生成并抑制了MPTP开放。另一方面，mK ATP通道开放引起ROS释放，对ROS信号通路起到正反馈作用。2.3 抗炎、抗凋亡吸入麻醉药抑制器官 IRI也与其抗炎、抗凋亡作用相关 22，包括减少 NF-B的激活，减少 TNF-、IL-1、ICAM-1 和 iNOS的表达，增强抗凋亡蛋白 Bcl-2等
12、表达。异氟醚通过抑制 L-选择素和 2 整合素 CD11a/CD11b的激活而抑制中性粒细胞在内皮细胞的聚集、滚动、黏附和穿过内皮细胞迁移，抑制了再灌注损伤中中性粒细胞激活 23。异氟醚和七氟醚呈剂量依赖性抑制了在静止状态下 E选择素介导的细胞黏附 24。地氟醚能减少 ICAM-1和 VCAM-1 mRNA表达以及 ICAM-1和 E选择素蛋白在内皮细胞的表达 25。异氟醚通过下调小鼠血浆 TNF- 和 IL-6水平，减少了腹膜炎败血症所致的肝肾功能损害和死亡率 26。七氟醚或异氟醚降低了肾脏促炎细胞因子如 TNF-、IL-1、ICAM-1mRNA 和蛋白表达，减少了 NB-B 激活而产生保护
13、作用 15，对肾小管细胞直接抗炎和抗坏死的作用可能是其保护肾 IRI的机制之一，其作用与 KATP通道无关。2.4 其它吸入麻醉药抗脑 IRI的机制可能与其抑制谷氨酸释放，抑制由 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和 -氨基羟甲基恶唑丙酸（AMPA）受体介导的兴奋性毒性有关 8。异氟醚预处理增加了缺血肝脏的血红素加氧酶(HO-1)mRNA、蛋白表达和酶的活性。Kim M等认为异氟醚对肾脏 IRI的保护作用是通过激活肾小管细胞鞘氨基醇激酶（sphingosine kinase）以及鞘氨基醇-1-磷酸盐信号通路介导的。另外使用过氧化氢诱导猪肾脏近球小管培养细胞坏死，七氟醚促进存活因子 ERK和 A
14、kt的磷酸化，增加了 HSP-70的蛋白合成，而对 HSP-27或 HSP-32的蛋白合成没有影响。3 结语综上所述，新型挥发性吸入麻醉药如异氟醚或七氟醚等对机体多种脏器 IRI均具有保护作用，但不同的吸入麻醉药对不同器官 IRI的保护效应并不完全一致，保护作用的时间窗也有差异，有的在预处理期，有的在再灌注期，有的需要全程吸入；同时吸入麻醉药对不同器官保护作用的机制也并不相同，即使同一器官在缺血再灌注的不同时期，其作用机制也并不一致。因此，尚需进一步深入研究探讨有关不同吸入麻醉药抗 IRI的组织脏器的特异性、保护作用的最佳时间窗、量效关系及其具体机制等方面问题。相信在不久的将来，我们也许会找到一种临床防治 IRI最有效、合理的治疗策略和理论依据。
