质子泵抑制剂的异同

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1、质子泵抑制剂的异同 2009.12.09 一、质子泵 (proton pump) ：1、质子泵定义：三类： P-type 、 V-type 、 F-type 。P-type ：载体蛋白 利用 ATP使自身 磷酸化 (phosphorylation) ，发生 构象的改变来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的 H+泵、动物细胞的 Na+-K+ 泵、 Ca2+离子泵、 H+ -K+ATP 酶。 P 型质子泵：存在真核生物的细胞膜。特点：转运 H+过程涉及磷酸化和去磷酸化。质子泵又称胃酸泵， 其实质为 H+-K+ -ATP 酶 ， 是 胃分泌 H+的最终共同途径 ， 它存在于胃壁细胞的光面管泡及分泌小

2、管 的细胞膜。可逆性 ATP 酶，能在借助 ATP降解供能逆着膜两侧 H 的电化学势差 而 主动地进行 H+ 、 K+ 交换 ， 将 H+由内腔转运到外腔，即特异性地将 H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。2、 质子泵与胃酸分泌（具体）胃液中 H+的最大浓度可达 150mmol/L ， 比血液中 H+的浓度高三、 四百万倍， 因此，壁细胞分泌 H+是逆着巨大的浓度梯度 进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。泌酸所需的 H+来自壁细胞浆内的 水。水解离产生 H+和 OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的 H+、 K+-ATP 酶的作用， H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的 H

3、+、 K+-ATP 酶又称质子泵（ proton pump ）或称 酸泵 。 H+-K+ 交换是壁细胞质子泵区别于体内任何其它细胞上的质子泵的显著特征。 H+、 K+-ATP 酶每催化一分子的 ATP分解为 ADP和磷酸所释放的能量， 可驱动一个 H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个 K+从小管腔进入细胞浆。 H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的 K+的条件下才能进行。已知壁细胞内含有丰富的 碳酸酐酶 ，在它的催化下，由细胞代谢产生的 CO2和由血浆中摄取的 CO2可迅速地水合而形成 H2CO3， H2CO3随即又解离为 H+和 HCO3。这样，在 H+分泌后，留在细胞内的 OH-便和由 H

4、2CO3解离的 H+结合而被中和，壁细胞内将不致因 OH-的蓄积而使 pH 升高。由 H2CO3产生的 HCO3则在壁细胞的底侧膜， 与 CI- 并换 而进入血液。因此，餐后与大量胃酸分泌的同时，血和尿 pH 往往升高而出现“ 餐后碱潮 ”。与 HCO3交换而进入壁细胞内的 CI- 则通过分泌小管膜上特异性的 CI- 通道进入小管腔，与 H+形成 HCI。3、两个作用位点及开发药物：胃壁上有 刺激 H+分泌的 H2 受体 和 专门运输 H+的质子泵 ， 它们各司其职， 分泌充足的胃酸以促进食物的消化。但由于胃酸的分泌还受到神经、内分泌等因素的影响，因此胃酸的分泌常会失常 ，在胃内没有食物的情况

5、下，过量的胃酸分泌使胃一直处于酸性环境中，长此以往，易引发胃黏膜溃疡、糜烂，甚至胃出血 。胃酸反流使与胃相毗邻的食管也难逃厄运，引起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（ GERD）。 消化性溃疡和胃食管反流病都属于胃酸相关疾病 。、 H2 受体拮抗剂 ，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是较早使用的抑酸剂（ 20 世纪 80 年代普及），在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就发现，由于影响 H2 受体的因素较多，患者个体的差异性较大 ，在用 H2 受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性不佳等问题。、 质子泵抑制剂： ( proton pump inhibitor, P

6、PI ) （ 20世纪 90年代的研究重点）PPI是特异性抑制 H+ K+ -ATP酶活性的药物，更直接地抑制胃酸分泌的最终环节 ，PPI抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，无论对基础胃酸分泌还是各种形式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，抑酸完全、作用强、抑制酸的时间久，疗效显著优于其他抑酸剂 （ 抑酸能力大大超过 H2受体拮抗剂 (H2-RA) 等所有传统抑酸药， 从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近 20%左右 ），同时解决了耐受性等诸多问题。PPI均为 弱碱性苯并咪唑类化合物 （抑制 H+ K+ -ATP酶的药物必须具有 3个结构部分：吡啶环、 SO基和苯并咪唑环。 目前几种上市的 P

7、PIs多为苯并咪唑类衍生物， 它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）。PPI原药活性极小， 在 肠道吸收入血 后转运至胃黏膜壁细胞， 最后到达分泌小管和泡腔，该处 强酸性（ pH3的时间约为 14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内 pH达到同样水平的时间只有 9h。、壁细胞内的质子泵分为“ 活性泵 ”和“静止泵”，两者可相互转化， PPI 对功能活跃的“活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上 早晨是壁细胞兴奋期 ，此时产生大量“活性泵”。从服用方式来看 : 所有的 PPI 都是 母体药物 ，进入人体后在 酸性环境中

8、活化 后才能与 H K- ATP 酶结合抑制胃酸分泌。因此传统的给药建议是在早餐 ( 每 d 第 1 次进餐 ) 前 15 60min 服用，此时 胃内产酸的能力最强， PPI 抑酸作用最强 。、 PPI治疗的失败：常常是由于违背了上述给药建议，特别是“ qn”给药方案，这种给药方案常应用在 40% 60%具有 夜间胃酸增高的 GERD患者 中。 （ 国外有报道就服药方式对 173名最近开始 PPI治疗的 GERD患者进行了调查，只有 9.7%的患者按照最佳 PPI服药方法 ( 早餐15-60min) 用药， 27%用法正确 ( 餐前 60min) 。）所以我们考虑 qd不能有效抑酸与服药时间

9、不当有一定关系。、停用 PPI 3 天后，质子泵活性恢复正常？，不至于引起胃酸持续下降。3） 多次投药，夜间酸突破 NAB、第一代 PPI起效时间慢，需要多次投药方能取得最大抑酸效果，如使用 3天才能达到最大的抑酸效果。由于起效慢，导致胃食管反流病 (GERD)症状缓解较慢，从而 限制了这些药物在按需治疗中的应用 。、不能 24h抑制胃酸，夜间对胃内 PH控制比较差 ，而胃食管反流病的症状多在夜间发生。即使每日两次投药亦可出现 夜间酸突破 (Nocturnal acidbreak through ，NAB)（ NAB指应在 PPI标准剂量，每 2次情况下夜间胃内 pH值 4的时间超过 60 m

10、in ）。加大PPI剂量和使用新一代 PPI均不能完全克服 NAB，往往要 加用 H2-RA，以减少 NAB发生。（二）新一代 PPI 抑制剂1）优化 PPI ？迄今发现至少有 3 种改善 ppi 的方法： 1）利用现有配方中 消旋物的对映体来改善 PPI 的生化特点； 2）利用前体药物改变 PPI 半衰期； 3）开发质子泵（酸泵）的拮抗剂。2） 理想抑酸剂的要求： 更强、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代 PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷， 同时能增强对 GERD及其他酸相关性疾病的疗效，在 治疗 GERD及其他酸相关性疾病时具有明显优势 。其主要特点包括：、临床抑酸效果好；

11、抑酸作用起效快；半衰期相对较长（尤其是新上市的 艾普拉唑 ，半衰期为 3.0 4.04 小时，为所有 PPI中最长的，因而作用也最持久）， 24小时持续抑酸，昼夜均可维持较高的抑酸水平， 夜间酸突破短； 疗效确切， 个体差异小： 药物代谢对 CYP2C19酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响（尤以雷贝拉唑为著）；与其他药物之间无相互影响；不良反应少。4、雷贝拉唑（ rabeprazole ） 钠雷贝拉唑是一个 部分可逆 的 H+K+ -ATP酶 强抑制剂 ，较其他药物作用更快（对质子泵的抑制速度快于其他同类产品）、更持久、制酸强度更强。、可作用于 H+、 K+ -ATP 酶的 4个部位 ，结合

12、靶点增多；、解离常数 (pKa) 值较高 ，较第一代 PPI大，活化的 pH范围明显增大，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用， 起效以及解除症状的速度均较第一代 PPI快 。（国外报道，对健康志愿者 24h胃内 pH的监测，口服 1次 20 mg， 1日 1次，连续 4d， pH由 2.15 升高至 5.90 ）。、 主要代谢途径是在肝脏通过 非酶途径代谢 成为雷贝拉唑硫醚和碱基。 只有极少部分经CYF2C19代谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受 CYP2C19多态性影响较小，无论在 EM或 PM人群中，胃内 pH 达到 4.0 时无明显差别。另外，与华法林、安定、苯妥英、茶碱等合用时不

13、会发生相互作用，是较安全的质子泵抑制剂。 （泮托拉唑和雷贝拉唑对肝脏 CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全） 。、体外研究证实， PPI还具有杀灭幽门螺杆菌 (HP) 的作用，且 以雷贝拉唑为最强 。PPI抗 HP的作用表现在两个方面：首先， PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性，从而发挥直接的抗 HP作用； 其次， PPI可与抗生素发挥协同作用， 许多抗生素在体外有很强的 HP能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分发挥作用， PPI可使胃内 pH值升高，为抗生素发挥抗菌作用提供了较好的 pH环境，使不耐酸的抗生素能发

14、挥最大的杀菌效应。雷贝拉唑对幽门螺杆菌具有体外抗菌活性，最小抑菌浓度为 1.57 3.13mg/ml ，低于奥美拉唑和兰索拉唑，其可能与雷贝拉唑对幽门螺旋杆菌有较强的亲和作用有关，雷贝拉唑除了抑制细菌尿素酶外还能与 HP的许多其他分子结构结合。除此之外，雷贝拉唑的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的 HP的生长与活性。5、埃索美拉唑（ esomeprazole ）镁奥美拉唑是 R型和 S型两种光学异构体 1:1 的混合物，埃索美拉唑是奥美拉唑中作用强的单一 S异构体 ， 把药效差的 R异构体剔除后， 其抑酸作用大大增强， 药效比奥美拉唑 高而持久 ，作用较奥美拉唑 强 60 ，对胃酸的持续控制和

15、维持胃内酸度大于 4的时间更长。临床试验表明， 其对胃酸分泌的抵制作用明显高于奥美拉唑、 兰索拉唑、 泮托拉唑钠以及雷贝拉唑，是 迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂药物 。、 首过效应较低？， 血浆清除率低， 生物利用度和血浓度较奥美拉唑和 R型异构体高。、埃索美拉唑 S型和奥美拉唑 R异构体主要由肝细胞色素 CYP2C19和 CYP3A4介导，但对细胞色素 P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的 R型异构体，且两种酶的代谢比例不同。 R型异构体主要由 CYP2C19代谢，其代谢为非活性物质的速率快；埃索美拉唑主要是通过CYP2C19的代谢， 但同时被 CYP3A4代谢的比例也明显大于奥美拉唑，

16、 因此， 受 CYP2C19的基因多态性的影响大大减少， S型异构体更多地由 CYP3A4代谢，对 CYP2C19依赖性小，且代谢速率很慢 ，故药物之间相互影响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或 R型异构体为高，单次口服血药浓度达峰时间为 1 2h，血浓度峰值随剂量而相应增高，半衰期延长 2h以上。、埃索美拉唑与奥美拉唑不同，与苯妥英和华法林无临床相关性的相互作用。虽然埃索美拉唑的代谢也主要通过 CYP2C19， 其余的则通过 CYP3A4， 但由于此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同， 可能这两种 PPI 与酶相对亲和力有别， 故对药物相互作用影响不同。、埃索美拉唑 夜间酸抑制能力强 ，药效呈现时间剂量依赖性。、蛋白结合率 97%。老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患者需相应减量。、小肠内吸收，口服后吸收比较一致， 个体差异少 ，对疗效的预测性好，也是优于奥美拉唑之处。6、酸泵拮抗剂PPI