《4’-芳基三联吡啶Pt(Ⅱ)、Pd(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)配合物的合成、细胞毒性及与DNA的键合作用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《4’-芳基三联吡啶Pt(Ⅱ)、Pd(Ⅱ)、Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)配合物的合成、细胞毒性及与DNA的键合作用（52页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、密 级 ： 学 校 代 码 ： 10075分 类 号 ： 学 号 ： 20101115理学硕士学位论文4-芳基三联吡啶 Pt( )、 Pd( )、Cu( )和 Zn( )配 合 物 的 合 成 、 细 胞毒性及与 DNA 的键合作用硕士研究生 : 褚文浩导 师 : 王书香 教授申 请学位 级别 : 理学硕士学 科 专 业 : 有机化学授 予 学 位 单 位 : 河北大学答 辩 日 期 : 二 一 三 年六月Classified Index： CODE： 10075U.D.C.： NO： 20101115A Dissertation for the Degree of M. SStudies o
2、n Synthesis, cytotoxicity andDNA-binding of Pt( )， Pd( )， Cu( )and Zn( ) complexes with4-phenylterpyridinesCandidate: Chu wenhaoSupervisor: Prof. Wang shuxiangAcademic Degree Applied for: Master of M.SSpecialty: Organic ChemistryUniversity: Hebei UniversityDate of Oral Examination: June, 2013摘 要摘 要鉴
3、 于 临 床 抗 癌 金 属 药 物 存 在 耐 药 性 以 及 毒 副 作 用 等 弊 端 ， 研 究 其 他 类 型 金 属抗癌药引起了很多研究者的关注。4 -苯基三联吡啶存在易于配位的 N,N,N-三齿结 构 ， 其 配 合 物 可 以 与 DNA 作用形成单功能加合物使之具备抑制肿瘤增殖的性质 。 本 文 在 此 母 体 的 基 础 上 引 入 了 羟 基 、 羧 甲 基 、 吗 啉 基 乙 基 以 及 哌 啶 基 乙 基 等基 团 作 为 端 基 以 解 决 其 配 合 物 溶 解 性 差 的 问 题 。 合 成 了 4- 芳 基 三 联 吡 啶（ L1-L4） ， 并 且 以 这
4、些 化 合 物 为 配 体 合 成 了 11 个 Pt( )、 Pd( )、 Cu( )和 Zn( )的 配 合 物 （ 1-11） 。通过 UV， IR， NMR， EPR， 高 分 辨 质 谱 ， 元 素 分 析 以 及 摩 尔电 导 率 等 测 试 方 法 对 配 体 及 配 合 物 进 行 表 征 。 采 用 MTT 法 测 试 了 配 合 物 （ 1-11）对 人 体 肿 瘤 细 胞 HL-60， BGC-823， KB 和 Bel-7402 的 细 胞 毒 性 。 结 果 表 明 ， 所有 配 合 物 对 这 4 个 细 胞 株 都 表 现 出 了 较 好 的 细 胞 毒 性 （
5、IC50 50%） 。根 据 硬 软 酸 碱 理 论 ， Pd( )属 于 软 路 易 斯 酸 ， 在 这 些 配 合 物 当 中 ， 配 位 原 子属于软的路易斯碱，所以二者容易发生配位反应使得配合物相对稳定，这一性 质 有 助 于 提 高 这 类 配 合 物 的 细 胞 毒 性 28。ONI SNN PdSI FeCl PdClFeNPdSC NH(CH2)3CH3H2N O13 14 15图 4 Pd( )配 合 物5河 北 大 学 理 学 硕 士 学 位 论 文1.3 Au 类配合物金 配 合 物 是 抗 癌 领 域 比 较 有 前 途 的 一 类 ， 无 论 是 Au( )还 是 A
6、u( )配 合物都表现出了引人瞩目的抗肿瘤活性 29-36。尤其是治疗类风湿性关节炎药物金诺芬（ 16）用于抗肿瘤研究之后，人们对金类配合物的研究日益增加。金诺芬可以抑制白血病细胞及黑色素瘤细胞的增殖，克服了卵巢癌细胞对顺铂的抗药性问题。据此可知，金诺芬抑制肿瘤增殖的机理，作用靶点与顺铂不同 。 它 是 通 过 抑 制 硫 氧 还 蛋 白 还 原 酶 ， 改 变 细 胞 氧 化 还 原 状 态 生 成 过 氧 化 氢 ，从 而 氧 化 硫 氧 还 原 蛋 白 以 达 到 促 进 细 胞 凋 亡 的 目 的 37。 研 究 发 现 ， 金 配 合 物抑制肿瘤活性可能的作用靶点包括 DNA、线粒体
7、以及一些蛋白质( 如硫氧还蛋 白 还 原 酶 和 组 蛋 白 去 乙 酰 化 酶 等 )38， 但 是 大 部 分 文 献 报 道 认 为 其 首 要 的 作用 靶 点 是 线 粒 体 39。 线 粒 体 是 细 胞 内 的 主 要 组 成 部 分 ， 在 细 胞 凋 亡 过 程 中 起重要的作用。以线粒体作为抗癌药物设计的切入点，可能解决两个问题：一是肿瘤细胞普遍存在的抗药性问题，比如卵巢癌细胞对顺铂的抗药性；一是药 物 对 癌 细 胞 的 选 择 性 问 题 40。1.3.1 Au( )类配合物Au( )配合物对许多肿瘤细胞都有抑制活性，其中包括对顺铂有抗药性的细胞。此类配合物大部分通过抑
8、制硫氧还蛋白还原酶及谷胱甘肽的活性来达 到 抑 制 线 粒 体 导 致 细 胞 凋 亡 的 目 的 。 在 Au( )配 合 物 中 ， 膦 类 配 合 物 是 研究较早较多也是活性最好的一类配合物。在药物发挥作用的过程中，A u( )可以保护膦配体，最终将配合物完整的运送到肿瘤细胞内，使其发挥作用。Barreiro 等 41报 道 合 成 了 异 丙 基 胺 类 衍 生 物 及 三 苯 基 膦 为 配 体 的 Au( )配 合物 （ 17） ，其对 HeLa-229, A2780 以 及 A2780cis 等 细 胞 株 有 抑 制 活 性 ， 其 中细 胞 株 A2780cis 对 顺 铂
9、 有 抗 药 性 。 Au( )膦 类 配 合 物 的 抗 肿 瘤 机 理 还 并 不 很确 切 ， 因 为 它 们 不 仅 能 抑 制 线 粒 体 的 活 性 ， 而 且 还 可 以 破 坏 DNA 的 结 构 。因 此 ， 对 其 发 挥 抗 肿 瘤 增 殖 作 用 的 机 理 还 需 要 进 一 步 研 究 探 讨 。6Au第 1 章 贵 金 属 抗 癌 配 合 物 研 究 现 状AcO OAu PH(C2H5)3 OAcO OAcO S Ph3P SOHOAc16 17图 5 Au( )配 合 物1.3.2 Au( )类配合物Au( )与 Pt( )的 化 学 特 点 较 为 相 似
10、， 二 者 都 为 d8 电 子 结 构 ， 都 可 以 形成 典 型 的 四 配 位 平 面 构 型 的 配 合 物 42, 43。 但 是 二 者 抑 制 肿 瘤 活 性 的 作 用 靶 点并 不 相 同 ， Pt( )配 合 物 主 要 是 与 DNA 发 生 键 合 作 用 ， 从 而 抑 制 肿 瘤 细 胞 增殖 ； 而 Au( )配 合 物 则 是 通 过 与 线 粒 体 或 者 是 细 胞 内 的 一 些 蛋 白 质 作 用 促 进细胞凋亡 38。因此，A u( )配合物可以克服 Pt( )配合物在抗肿瘤研究方面的 一 些 不 足 ， 比 如 抗 药 性 问 题 等 。 尽 管
11、如 此 ， Au( )配 合 物 也 存 在 一 些 缺 陷 。由 于 Au( )本 身 还 原 电 位 较 高 ， 并 且 配 合 物 在 生 理 条 件 下 易 水 解 等 问 题 ， 其抗 癌 研 究 受 到 阻 碍 42。 在 研 究 过 程 中 发 现 ， 一 些 配 体 的 引 入 可 以 有 效 地 克 服这些问题，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。这些配体包括多胺、卟啉、吡啶类 以 及 二 硫 代 甲 酸 酯 衍 生 物 等 等 。 这 些 配 体 的 引 入 不 仅 可 以 解 决 Au( )本 身存在的缺陷，还可以增加配合物的溶解性，促进配合物对肿瘤细胞的抑制作用 。 Maior
12、e 等 44报 道 了 一 系 列 2-取 代 吡 啶 衍 生 物 的 Au( )配 合 物 （ 18-20） ，这些配合物对卵巢癌细胞有很好的抑制活性，克服了该细胞株对顺铂的抗药性 问 题 。 Wang 等 45合 成 了 一 系 列 以 吡 啶 -吡 唑 为 母 体 硫 代 酰 胺 衍 生 物 的 Au( )配 合 物 （ 21） 。 实 验 发 现 这 些 配 合 物 对 HeLa 和 A549 等 细 胞 株 有 很 好 的 抑 制活性。另外，为了提高此类配合物的抗癌活性，一些具有良好化学性质及生物 性 质 的 基 团 被 引 入 到 配 体 当 中 。 Gimeno 等 46报 道
13、的 配 合 物 中 引 入 了 二 茂 铁（ 22） ， 这 种 基 团 具 有 亲 油 疏 水 性 ， 易 于 进 行 化 学 修 饰 。 实 验 结 果 表 明 该 基 团的 引 入 大 幅 度 提 高 了 配 合 物 对 MCF-7, HeLa 以 及 NIE-115 的 活 性 。7河 北 大 学 理 学 硕 士 学 位 论 文ON N N O N OClAuClR Cl Au N Cl Au NR = CH2Ph Cl CHMe2 O CHMe2CHMe2 HO18 19 20COOMeHN HNCl Au NSNR OC6F5S Au C6F5NH FeC6F5R = 2-Cl,
14、2-Cl, 2-Cl, 3-NO3, 4-OCH3, 3,4-OCH2O, 4-CH3, H21 22图 6 Au( )配 合 物1.4 Ru 类配合物20 世 纪 60 年 代 人 们 发 现 Ru 在 抗 肿 瘤 活 性 发 面 的 应 用 潜 能 后 ， 许 多 Ru的配合物被合成出来，并对其抗肿瘤活性进行测试，结果表明大多数配合物（ 尤 其 是 芳 烃 Ru( )配 合 物 及 有 生 物 还 原 性 的 Ru( )配 合 物 ） 都 具 有 抑 制 肿瘤增殖的活性，而且它们对正常细胞组织的毒性较小 47-52。然而这些配合物抑 制 肿 瘤 增 殖 的 作 用 机 制 较 为 复 杂
15、， 其 中 的 作 用 靶 点 包 括 DNA、 细 胞 内 的 活性 氧 以 及 转 铁 酶 等 53。 其 中 ， 配 合 物 可 以 通 过 静 电 作 用 ， 沟 槽 作 用 或 者 嵌 插作 用 等 模 式 与 DNA 进行键合 54； Ru 可 以 模 拟 Fe 元 素 与 转 铁 酶 发 生 作 用 后 ，被 后 者 载 入 到 肿 瘤 细 胞 内 55。 目 前 ， Ru 类 配 合 物 ， 即 KP1019（ 27）和 NAMI-A（ 28） ， 是 临 床 试 验 中 唯 一 的 非 铂 类 过 渡 金 属 配 合 物 药 物 。 前 者 对 结 肠 癌 有 很好的抑制活性，后者可以有效的抑制血管的生成。这两个药物都进入临床阶 段 的 实 验 。 但 是 ， 它 们 本 身 还 存 在 一 些 不 足 之 处 ， 例 如 ， NAMI-A 对 肿 瘤细 胞 的 抑 制 活 性 较 低 等 56。 这 些 缺 陷 还 需 要 进 行 不 断 的 改 进 。1.4.1 Ru( )类配合物Ru( )配 合 物 为 八 面 体 结 构 ， 实 验 中 可 以 根 据 作 用 机
