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1、心肾共病与RAS阻断,Xxxxx医院Xxxx教授,内容提要,心肾综合征,狭义的概念认为，心肾综合征（cardiorenal syndrome）是指心力衰竭导致肾脏功能的减退，并且心力衰竭的治疗由于肾脏功能的减退或进一步下降而受到限制。因此，心力衰竭时，肾功能的减退或进行性下降将使预后进一步变差。 继往对心肾综合征的认识只是简单的局限于由于心功能不全引起的肾功能损害，而忽略了肾功能减低对心功能和循环的不利影响。 最近的观点认为，心肾综合征应该包括一系列的急性和慢性情况，心脏或肾脏的功能损害均可作为起始原因。 心肾综合征是由心脏、肾脏、RAS、交感神经系统、内皮和免疫系统通过复杂的反馈环相互作用而
2、形成。目前对于其机制还没有完整的理解。,Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5),心肾综合征,心功能不全引起的肾功能损害,肾功能不全引起的心功能损害,心肾综合征的分型,2007年4月的世界肾脏病会议上，意大利肾脏病学家C.Ronco教授根据原发病和起病情况将心肾同时受累的情况分为5类： 一型 急性心肾综合征
3、：突发心功能恶化导致的急性肾损害 二型 慢性心肾综合征：慢性心功能异常引起进行性和持续的慢性肾病 三型 急性肾心综合征：突然的肾功能恶化（如急性肾脏缺血或肾炎）导致急性心脏疾病（如心力衰竭、心律失常、心肌缺血）。 四型 慢性肾心综合征：慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大和/ 或不良心血管事件的发生增加 五型 继发性心肾综合征：系统性疾病（如糖尿病、脓毒血症）导致的心脏和肾脏功能障碍,Heart and Kidney :致死性孪生体,心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要的因素。CKD 患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可
4、能与两方面因素有关:CKD 患者CVD 的发生率高,肾衰竭患者CVD 的发病率比同龄一般人群高58 倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD 死亡率高,2534 岁CKD 患者CVD 的死亡率较同龄一般人群高100150 倍,既使在60 岁以上人群,CKD患者CVD 的死亡率仍较一般人群高5 倍。,侯凡凡 实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-16,慢性肾病和心血管疾病的关系,BMJ 2002;325:8590,慢性肾脏疾病,心血管疾病,贫血,促红细胞生成素,肾脏疾病进展肾灌注降低心力衰竭心肌病心肌细胞死亡,高输出状态,压力和容量超负荷,LVH和LVD,其他
5、因素： 甲状旁腺功能亢进症瘘营养不良,RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础心、肾病变时, 氧化应激及其产物大量形成, 显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损,林善锬 诊断学理论与实践 2006 ,5(3):201-203,心脏疾病和
6、肾脏疾病的联系,RAS系统,血管紧张素原,肾素原,肾素,(原)肾素受体,血管紧张素(1-12),血管紧张素(1-14),血管紧张素I,血管紧张素(1-9),血管紧张素(1-7),血管紧张素Ii,血管紧张素IiI,血管紧张素,血管紧张素(2-10),血管紧张素(1-5),ACE2,ACENEP,PEPNEP,ACE2 PEPNEP,ACE,AMP,ACE,AMPACE,AMP,AMP,ACE糜蛋白酶组织蛋白酶A,Mas,AT1-7,AT2,AT1,AT4 (IRAP),AT1?,D-Amp,?,RAS阻断剂全面干预心血管事件链,肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收,肾脏,肥大纤维化,心脏,增生肥大炎
7、症氧化纤维化血管收缩,血管,反馈回路,AT1 受体,肾素,Ang I,血管紧张素,Ang II,生物学效应,ACE,Adapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218,CV = 心血管; RAAS = 肾素血管紧张素醛固酮系统；ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素,ACEIs,血管,RAS阻断与心肾疾病,RAS抑制剂,血压炎症反应 氧化应激 细胞增殖 纤维化 重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能血管舒张 分化 ,肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 ,血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿
8、 蛋白尿 肾小球滤过率 ,心脏,肾脏,内皮功能障碍导致多重反应,血管内皮细胞不仅是血管内膜的屏障结构，而且也是一个重要的内分泌器官，具有多方面的生理功能。内皮源性舒张因子和收缩因子之间存在平衡,任何偏离这种平衡状态的现象都被认为内皮功能障碍内皮细胞具有：参与血管形成、屏障功能、调节血管张力、抗凝促纤溶、参与炎症反应等功能内皮功能障碍与高血压互为因果内皮功能障碍是冠心病的中心环节内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素内皮功能障碍是心衰恶化的重要因素,内皮功能检查方法,冠状动脉内皮功能检测应用定量的冠状动脉造影方法将乙酰胆碱和硝酸甘油分别分级注入冠状动脉,测量冠状动脉内径对乙酰胆碱和硝酸甘油的反应冠
9、状动脉的阻力血管内皮功能检测应用多普勒导丝测定冠状动脉血流的改变可以反映冠状动脉阻力血管的内皮功能静脉心肌声学造影注射乙酰胆碱和硝酸甘油前后心肌声学造影时间、强度曲线参数峰值强度、达峰值时间及峰值减半时间的变化,并与放射性微球测定的心肌血流量对照正电子发射断层扫描( PET)和时相对比的磁共振成像可以分别定量心肌和冠状动脉的绝对血流量,与冷加压实验联合可以用于评价内皮功能血流介导的血管扩张( FMD）应用高分辨率二维超声观察反应性充血和舌下含服硝酸甘油后肱动脉和股动脉直径的变化静脉阻塞体积描记在同侧肱动脉建立输液通路动脉内注射乙酰胆碱,结果以注射乙酰胆碱的前臂血流和未注射乙酰胆碱的前臂血流之比
10、表示外周脉搏波形分析,使用计算机对脉冲波形进行数字化分析,分析动脉波形中反映小动脉的阻力和顺应性的重搏波的高度和时相,高血压患者：内皮功能决定预后,随访时间 (月),无事件生存,从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系,0.0,0.2,0.4,0.6,1.0,内皮功能好 (n = 75),内皮功能中(n = 75),内皮功能差(n = 75),-,-,-,-,0.8,12,24,48,36,60,72,84,P = 0.0012 (log-rank test),Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.,Hig
11、ashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.,ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较,ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01； ACEI组 vs 阻滞剂组 P0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P0.01,20,0,10,30,40,50,46.5,40.5,32.9,34.0,32.1,31.9,高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47),最大前臂血流(mL/min/100mL组织）,血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组,12,6,0,0,35,70
12、,抑制AngII、抗氧化应激纠正内皮功能紊乱,内皮功能,抗氧化水平,对照 CAD ACEI,对照 ACEI,血管舒张,Ec-SOD水平,Hornig B et al. Circulation. 2001.,Ec-SOD：细胞外超氧化剂物歧化酶,PERTINENT研究： ACEI增加 eNOS 活性,升高NO,Ferrari R et al. www.europa-trial.org,0,1,2,3,4,2.5,3.5,2.4,2.9,3.3,正常组n = 45,安慰剂n = 44,安慰剂n = 44,ACEIn = 43,ACEIn = 43,P 0.01*,P 0.05,基线,1 年,人脐静
13、脉内皮细胞 eNOS活性 (pmol/min/mg 蛋白),正常组,CAD患者,*与基线相比 ACEI vs 安慰剂,高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能,欧美专家ACEI共识,The ACE inhibitors currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhib
14、itors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most important property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.,Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L,现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效对临床疗效起决定作用的
15、最重要的特性或许是ACEI对组织ACE亲和力的高低。,ACEI在血浆和组织中的亲和力排序,血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L,2.8, 平均血流介导舒张 （%）,Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66,BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化,高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能,Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study),
