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1、2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,1,家畜传染病学第十二节 传染性海绵状脑病,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,2,传染性海绵状脑病 (Transmissible Spongiform encephalopathies, TSE) 是由朊病毒引起的人和动物的一组具有共同特征的亚急性、渐进性、致死性中枢神经系统变性疾病，又称朊病毒病。朊病毒（virino）人和哺乳动物的亚急性海绵样脑病的致病本质，一直是神经生物学和分子病毒学领域研究的热点，可导致神经元进行性退化变性、胶质细胞增生及细胞内朊病毒的自身累积。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,3,定义,是一
2、种不同于细菌、病毒或类病毒的在分类上尚示定论的病原因子。其本质为由正常宿主细胞基因编码的、构象异常的蛋白质，称为朊蛋白(prion protein, PrP)，目前尚未检出任何核酸成分，是人和动物的传染性海绵状脑病的病原体。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,4,病毒与prion的比较,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,5,羊痒病牛海绵状脑病（疯牛病 BSE ）( Bovine Spongiforn Encephalopathy )貂传染性脑病人： 克-雅氏病 格-斯氏综合征 库鲁病,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,6,共同特征： 1、潜伏期长(几个
3、月至几十年)；发病率低; 2、机体感染后不发热、不产生炎症、无特异性免疫应答； 3、表现进行性共济失调、震颤、姿势不稳、知 觉过敏、痴呆和行为反常等神经症状、病程发展缓慢，但全部以死亡告终； 4、组织病理学变化局限于中枢神经系统，以神经元空泡化、脑灰质海绵状病变等为特征。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,7,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,8,起源于英国凡有疯牛病出现的地方，即是羊痒病(Scrapie)多发地。260年历史。用羊痒病下脚料或肉骨粉等长期喂牛，增加了羊痒病传播给牛的机会牛感染BSE潜伏期2.5-8年，有的长达10年。平均病程1-2个月,2017/1
4、2/30,聊城大学 农学院 刘文强,9,牛传染性海绵脑病，1985年在英国奶牛中首次发现，因其可致本性温和的奶牛富于攻击性而命名。疯牛病于1986年首先在英国被确认。1993年，疯牛病和“克雅氏症”在英国达到发病高峰，平均每周都有1000个新病例上报。但直到1996年，英国官方才承认疯牛病可能感染人类，因食用牛肉而传播给人。到目前为止，全球共有153人死于这一病症，其中英国为143人，而其余10人均曾到过英国。引起全世界的广泛关注和不安。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,10,英国自1985年发现疯牛病到1996年，已确诊有16142头牛患病，英国将疯牛病疫区的1100多万头牛
5、屠宰处理，扑杀、焚烧、处理，造成了约300亿美元的损失，并引起了全球对英国牛肉的恐慌。英国连续出现12个青年患新型克-雅氏病（new variant creutzfeldt-Jakob disease nvCJD），怀疑该病是食用患疯牛病的牛肉引起的，在欧洲引起了极大的恐慌，疯牛病已成为欧洲严重的经济和政治问题。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,11,中国已经研制出三种抗体可检测，但因其主要感染大脑，不发病无法检测，一旦发病为时已晚。所以疯牛病(变异型克雅氏症)很可能是21世纪医学界最棘手的问题。疯牛病在人的传播，一是医源性感染，比如输血、医疗器械、脑的手术、器官移植、生物制品
6、感染等。用于治疗侏儒症的脑下垂体生长激素都是从大量尸体中提取的，美、英、法、澳已经出现上百病例。二是牛源性药物，患病的牛脑、脊髓、牛血、牛骨胶制成的药物和化妆品都有传染疯牛病的可能性。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,12,影响我们的生活,胎盘素：用于抗皱美白产品。动物羊水：用于保湿用品、洗发水、护发素等。胶原蛋白：存在于动物皮肤、韧带和软骨结缔组织中的纤维蛋白，可令皮肤表面饱满。脑糖：据称能促进皮肤组织的新陈代谢，留住皮肤水分。实验室里面广泛使用的牛血清。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,13,朊病毒危害性,迄今，潜在感染人数估计超过50万。大脑皮层的神经原细
7、胞退化。空泡形成、死亡、被星状细胞取而代之，因而形成海绵状态，大脑皮层（灰质）变薄而白质相对明显。临床上相应地出现痴呆、共济失调和震颤等症状。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,14,感受信号，调节运动，与智力有关,2017/12/30,15,聊城大学 农学院 刘文强,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,16,疯牛病蔓延整个欧洲,英国、爱尔兰、瑞士、法国、比利时、卢森堡、荷兰、德国、葡萄牙、丹麦、意大利、加拿大、阿曼、斯洛伐克、西班牙、芬兰、奥地利；日本、韩国,2000年,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,17,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘
8、文强,18,逼近中国边境与中国内蒙古自治区接壤的蒙古西部发生了疯牛病病例，离我国边境仅几十公里。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,19,朊病毒的传播途径,食物传播:This is A Long Long Time Period!,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,20,美国对疯牛病的预防措施,自1989年，美国农业部禁止从英国进口活牛和牛产品。后来把禁令扩大到整个欧洲和日本。1997年，FDA禁止使用由反刍动物饲料喂养哺乳动物的大多数蛋白。03年底，美国也出现了疯牛病。1000亿美元，出口约30亿。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,21,欧盟对此高
9、度重视，决定暂时禁止英国向欧盟国家和其他国出口活牛、牛肉和牛肉制品，并要求所有年龄在30个月以上的肉牛要全部杀掉和安全销毁，不能用这些牛制造任何食品和饲料，也不得制造化妆品。欧盟委员会将承担收购疯牛费用的70，英国承担30，销毁疯牛的费用全部由英国承担。实地监督病牛的处理工作。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,22,CJD病人,英国 117法国 5爱尔兰 1意大利 1 我国自1984年至1994年10年间，共报告43例克雅病海绵状脑病。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,23,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,24,又称“驴跑病”、“搔痒病”是成年绵
10、羊偶尔发生于山羊的一种缓慢发展的传染性中枢神经系统疾病。特征 潜伏期长、剧痒、肌肉震颤、衰弱、萎顿、进行性运动失调最后瘫痪死亡。,一、痒病(Scrapie),2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,25,我国还未发现疯牛病和痒病，但曾在英国进口绵羊中检出痒病，也发现了人的克雅二氏病。由于朊病毒的特殊传播方式和发病率低等原因，人们大可不必恐慌。1990年我国农业部即禁止从英国及其它发生BSE的国家进口牛、牛精液、牛胚胎、牛肉及其肉骨粉。农业部将疯牛病列入一类病。 也不应在动物饲料中使用任何哺乳动物肉骨粉。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,26,痒病的病原属于亚病毒因子中的
11、朊病毒（Prion），有人译为朊粒或朊蛋白。 朊病毒是一种特殊传染因子，它不同于一般病毒，也不同于类病毒，它没有核酸，而是一种特殊的糖蛋白。 许多种正常动物和人的脑细胞及其他细胞也有这类朊蛋白。,1、病 原,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,27,Prion：蛋白性感染颗粒（Proteinaceous infectious particle）。这个成份中只含一种蛋白质，称为朊病毒蛋白（ prion protein, PrP），并命名为朊病毒（Virino）。这种蛋白质的基因，不但在染病动物脑中存在，亦在正常动物脑中找到，而且表达得一样多。,2017/12/30,聊城大学 农学院
12、刘文强,28,1972年，由于Prusiner的一位病人死于克雅氏病，促使他开始研究这类疾病。经过10年努力，Prusiner终于在1982年从仓鼠脑中浓缩了羊搔痒病病原成分。其浓缩成分的活性可被蛋白酶K，二乙酰焦碳酸、尿素、酚和SDS等失活，但不能被核酸酶E或紫外线照射破坏。所以Prusiner称之为Prion,意为蛋白性感染颗粒。,聊城大学 农学院 刘文强,29,2017/12/30,PrP基因与朊病毒蛋白的合成,PrP基因及其编码产物,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,30,PrP有两类： 一类是正常细胞具有的，易被蛋白酶消化降解，存在于细胞表面，无感染性，PrPc； 当结
13、构异常时，就成为另一类有致病性PrP，对蛋白酶K有一定抵抗力，用PrPsc代表。可以在体内聚集。 两者在mRNA和氨基酸水平无任何差异，但生物学特性和立体结构不同。,聊城大学 农学院 刘文强,31,2017/12/30,一级结构,二级结构多肽链本身折叠或盘曲所形成的局部空间构象,三级结构,四级结构,螺旋,折叠,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,32,二级结构出现 转换，PrPc 螺旋含量达到42%， 片层仅占3%；PrPsc 螺旋含量降到30%， 片层达到45%；片层含量增加后聚合成淀粉样原纤维。变构异常蛋白会凝聚在一起，沉积在大脑中，引起神经细胞退行性病变。同时，异常PrP可以
14、结合正常的PrPC蛋白，使之发生相同的结构改变，从而复制传染。这两种蛋白质具有相同的氨基酸顺序，由同一基因编码，但三维结构却差异很大，因此这种病原引起的疾病称为构象病。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,33,prion的两种形式，正常（左）和变异（右）,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,34,确知Prion是一种既有蛋白质后(由神经细胞制造，而非入侵的病毒制造)，就可以从这种蛋白质倒推回制造它的RNA，然后从 RNA回到DNA。1986年就解开了老鼠、仓鼠、人类制造普利子蛋白的DNA序列基因密码，而且发现它们基本一致，在分子的层次上证实了加德赛克的先见之明：所有传
15、染性海绵质脑病变基本上是同一种疾病。这些DNA序列可作为探讨这种疾病的不同形式之间奇异的工具。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,35,PrPsc(致病性朊病毒)分子大小为2730KD 与正常机体细胞膜成分结合在一起，不易为机体免疫系统所识别（机体自身物质），不能激发机体产生抗体。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,36,PrPsc抵抗力很强，对热、辐射、酸碱和常规消毒剂有很强的抗性。 病畜脑组织匀浆经134138高温1h，对实验动物仍有感染力； 用含有PrPsc的组织制成的饲料(肉骨粉)或用于人类食品或化妆品的添加剂，干热1801h仍有部分感染力。 病畜组织在10%20%福尔马林中几个月仍有感染力，还能耐受2mol/L的氢氧化钠达2h。,2017/12/30,聊城大学 农学院 刘文强,
