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1、高血压与淋巴细胞钾通道1立题依据及研究意义原发性高血压(essential hypertension ,EH) 是最常见的心血管疾病之一,是许多心脑血管疾病发生的主要危险因素之一。高血压疾病严重威胁着人类的健康, 高血压的病因至今尚未完全明确。过去10年已显示在血管生物学方面炎症及其介质关系日趋密切; 在动脉硬化形成过程中炎症的作用是热点讨论问题, 已证实先天性和获得性免疫可能参与动脉粥样硬化形成、发展和并发症的发生 1。目前，EH 与炎症的关系也备受关注。研究发现 2 EH 病人白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子- (TNF- ) 等炎症因子明显升高，呈高度相关。多个实验证实EH是一个慢性
2、低度炎症状态性疾病 2-4。高血压与炎症间的联系是全新的研究领域,这有助于进一步明确高血压的病因，对高血压的预防和治疗提供了新的研究方向。近来研究提出 5炎性细胞激活参与了高血压病的发生发展。既往研究发现 6自发性高血压大鼠存在着大量炎性细胞的激活,且成年大鼠的炎症细胞激活较幼年大鼠更加明显；在高血压患者体内也发现其外周血存在炎性细胞激活 7 。炎性细胞是指在炎症过程中起重要作用的细胞总称,包括淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞等。高血压这个慢性炎症疾病主要是淋巴细胞和单核-巨噬细胞被激活。激活的炎性细胞释放大量细胞因子（IL1-12 ，INF-, TNF-等）参与细胞生长、分
3、化、修复和免疫过程。细胞因子可以刺激内皮平滑肌细胞和成纤维细胞的增生，造成单核-巨噬细胞内皮下的浸润，促进动脉内膜增厚,促进动脉粥样硬化的形成、发展，导致血管重构，循环阻力增加，血压升高。Schiffrin EL8 提出 T 淋巴细胞在高血压和血管重构的病因和发生发展中扮演重要角色，并指出 T 淋巴细胞，包括 T 辅助细胞（ Th1,Th2,Th17）、细胞毒性 T 细胞（包括调节性 T 细胞）表达的转录因子 Foxp3 在血管紧张素 II（Ang II）生成过程中起关键作用，而 AngII 又在 EH 的发生发展中起关键作用。近来有学者提出 9获得性免疫促成高血压的发生发展，指出 T 淋巴细
4、胞在血管壁堆积（尤其在血管周围脂肪组织中堆积）并激活可能是高血压发生、发展的重要因素之一。淋巴细胞钾通道主要有电压门控钾通道Kv 1.3 和钙激活依赖的钾通道KCa 3.1 (也称IKCal, KCNN 4, hKCa 4)。Kv 1.3的开放适应膜的去极化和维持膜的静息电位,而KCa 3.1开放则增加胞质钙和使膜电位超极化。 Kv1.3和KCa 3.1为持续的钙内流提供必需的阳离子流出平衡。Kv 1.3是人类静息T细胞钙信号的基本调节器。钾通道在T淋巴细胞的活化中起重要作用 , T淋巴细胞活化的关键磷酸酶是钙依赖的神经钙蛋白磷酸酶。开放钾通道增加跨膜电位负值,增加钙内流,导致钙依赖的神经钙蛋
5、白磷酸酶活化, 使得T淋巴细胞活化。表达增加的钾通道能明显使活化的T淋巴细胞超极化,加速的钙内流保证了高水平的胞内钙离子 ,后者是T淋巴细胞充分活化和产生细胞因子所必须的。相应的,钾通道阻滞剂使T淋巴细胞保持负性膜电位和长效钙信号的能力降低。Panyi G10等研究表明淋巴细胞上的钾通道在参与调节淋巴细胞激活、增殖、分化和细胞因子的分泌等生理功能其重要作用。国内学者研究表明 11：急性冠脉综合征患者外周血淋巴细胞中K v1.3通道蛋白表达明显增高，从淋巴细胞钾通道水平进一步证实冠心病是一种炎症性疾病。目前国内外研究还没有从淋巴细胞钾离子通道水平证实高血压病可能是一种慢性炎症性疾病。若能进一步研
6、究淋巴细胞钾通道与高血压之间的关系，可以进一步探讨和完善高血压可能的发病机制炎症学说，还可以从细胞离子通道水平为高血压病的防治提供新靶点。2国内外研究现状及趋势2.1 高血压和炎症相关性的研究现状及趋势Stumpf C研究显示 12, 炎症标记物的血浆水平包括如 CRP、细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF -) 和IL - 6、化学增活素如单核细胞趋化蛋白(MCP - 1) 以及黏附分子(如P 选择蛋白和 sICAM - 1) 与正常血压人比较, 在原发性高血压病人中这些指标是增加的。Sesso等 13研究指出: 在未经治疗的收缩压140 mm Hg (1 mm Hg = 0. 133kPa)或舒
7、张压90 mm Hg的女性高血压人群中,去除其它心血管危险因素后, CRP水平较正常上界3. 5 mg/L有明显升高,认为CRP可预测高血压病的发生，提示炎症参与了高血压病的发生发展。Niskanen等 14在随访11年期间已证实 hs - CRP水平 3.0mg/L与hs - CRP水平 1.0mg/ L相比发生高血压的风险增加。基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)是一种炎症标志物，MMP-9 是一种糖蛋白 ,可由中性粒细胞、单核细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞等多种细胞分泌。多项研究表明MMP-9 参与了高血压的形成 15-17和心血管重塑。炎症与高血压相互影响,互为
8、因果, 高血压通过增加诸如Ang 、ET-1 、TNF- 、细胞黏附因子、趋化因子、生长因子、心脏休克蛋白等因子的表达而引起前炎症状态激活,而这种前炎症反应亦促进高血压进展,加剧高血压心肌纤维化及高血压血管重构,增加动脉粥样硬化的风险 18。血管紧张素 II（Ang）在 EH 的发生发展中起着关键作用。 Ang作为肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS) 的主要活性肽, 在心血管疾病的发生发展中起重要作用。Schiffrin EL8 提出 T 淋巴细胞激活后，Ang生成增多。研究表明19-20 Ang 能诱导动脉血管内皮细胞和血管平滑肌细胞，产生氧化自由基，他们可增加动脉血管平滑肌细胞表达细胞因子
9、，如白介素-6（IL-6） ，单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，增加血管内皮细胞表达细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1)和 E-选择素（E-seletin ） ，刺激 MCP-1、IL-6、TNF-的产生，降解一氧化氮合成酶（NOS）的表达及生物学效应，直接参与炎症过程。Cheng ZJ21提出: Ang II 是一种多功能肽，调节血管收缩、生长、纤维化，被认为是一种前炎症状态的介质，Ang II 可增加血管通透性，促进炎症介质进入组织，直接激活浸润的免疫细胞，更进一步促进炎症的发生。Engstrom 等 22在 1796 例的健康人群中, 观察到纤维蛋白原
10、、1 -抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、-酸性粘蛋白、血浆铜蓝蛋白等血浆炎性蛋白水平升高的人群发生高血压的风险增加。Thomas 等 23在 1456 例无高血压的健康人群中, 研究 9 种生物标志物CRP、纤维蛋白原、纤溶酶原活化因子抑制剂 1 ( PA I - 1) 、醛固酮、肾素、B 型利钠肽、 N - 末端前心房利钠肽、高半胱氨酸和尿蛋白/肌酐之比(UACR) 参与高血压发病机制的主要生物学途径, 其中 3 种生物标志物与高血压发生的风险有高度相关性, 即 CRP、PAI - 1 和 UACR。近来一些研究表明炎性介质在高血压患者中是增高的，并且它们的水平可预测高血压病的发生。研究显示，在高血
11、压中存在炎症反应，主要以细胞因子（如IL-6, IL-1, TNF-a）、单核细胞趋化因子-1 (MCP-1)、细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子 (VCAM-1)的表达为特征，同时与核因子 -B（ NF-B）的激活有关 24-26 。TNF-、IL-1 和 IL-6 等促炎性细胞因子的主要生物学功能就是激活炎性细胞、促进炎症细胞的聚集并增加其它炎性因子的表达，参与炎性反应和免疫应答。在心血管系统，促炎性细胞因子可导致血管内皮功能不全、诱导趋化因子在心血管系统的表达，进而引起单核细胞和淋巴细胞的聚集和浸润，导致炎性损伤。是炎症促成高血压，还是高血压促成炎症目前仍有争论。近来
12、观察到在原发性高血压发生前机体即存在全身低水平炎症状态。Costas等 27发现低水平炎症与低脂联素血症存在显著相关性, 促进了主动脉硬化形成, 加速了动脉硬化进程。一些资料 28 表明 CRP本身能诱导内皮功能异常, 减少NO 生物利用度, 增加对血管壁的不良影响。而且, CRP能和脂蛋白相互作用, 促使单核细胞、VSMC和内皮细胞的炎症激活, CRP可能是直接的促炎因子,作用于动脉粥样硬化开始和进展的各个阶段。CRP生物学特点可能影响血管疾病的进展。这些作用包括激活和化学趋化循环中的单核细胞, 使内皮细胞失活, 诱导凝血酶的激活, 增加细胞因子的释放,激活补体系统, 导致细胞基质重塑 29
13、。这些资料显示炎症可能诱导动脉管壁的结构和功能改变而导致高血压的发生。Nilsson J30 对这种观点持反对态度。结合目前研究情况，高血压和炎症的发生发展是相互作用、相互促进的。2.2 高血压和淋巴细胞钾通道相关性的研究现状及趋势2.2.1淋巴细胞钾通道相关性的研究现状淋巴细胞上的钾通道主要是选择性地允许K +通过， K+的平衡电位是淋巴细胞静息电位(大约为-60mV)产生的离子基础。在安静时钾通道是开放的，K +可以顺浓度梯度流向细胞外。淋巴细胞的静息膜电位,膜内是负性的,对膜外Ca 2+通过钙通道进入胞内具有促进作用，如果钾通道的开放受阻(阻断K +通道),静息电位降低(去极化),膜内负
14、值减少,可以抑制Ca 2+进入胞内 ,从而抑制细胞的活化和功能；相反,如果K +外流作用加强 ,细胞膜两侧的电位梯度加大 ,形成超极化,可以促进Ca 2+内流,增加胞内的 Ca2+浓度,激活淋巴细胞。因此,淋巴细胞膜上的钾通道可以通过对Ca 2+的作用 ,影响淋巴细胞的激活和功能 31。辅助性T 淋巴细胞( Th)根据分泌细胞因子不同可分为1 型和2 型, 即Th1 和Th2两种类型。Methe 32 研究表明Th1 细胞的激活可能导致了病变的不稳定, 继而引发无先兆心肌梗塞和急性冠脉综合症。Adler 33 研究了不稳定心绞痛（UAP） 和稳定性心绞痛（SAP） 患者外周血Th1 和Th2
15、水平, 以Th1 细胞因子IFN - 代表Th1 细胞, Th2 细胞因子IL - 10 代表Th2 细胞。结果显示UAP患者存在Th1 细胞活性明显增加, Th2 细胞活性在两组患者间无区别。我国学者李大主和曾秋棠 34对54 例UAP 患者进行分析, 也观察到了Th1/Th2 细胞因子的分泌失衡。Schultheiss HP研究 35表明扩张性心肌病T 淋巴细胞的失衡同样存在, 虽然Thl 和Th2 的百分含量均有增高, 但以Th2 更明显, Thl/ Ih2 比值也显著低于对照组, 表现为 Th2 的亢进。Beeton研究表明 36活化后的CD4 + 和CD8+T淋巴细胞变成效应T 细胞
16、进入组织炎症部位,产生大量致炎性细胞因子,且CD8+TEM产生大量穿孔素导致组织破坏，所以，淋巴细胞不仅能活化炎症细胞，而且能直接损伤血管内皮细胞。有资料研究表明 37激活的CD3 +CD4+为效应记忆T淋巴细胞, Kv1.3 通道高表达。国内学者黄深 38等研究表明急性冠脉综合症（ACS）患者CD4 +CD28NULLT淋巴细胞明显增多，CD4 +CD28NULLT淋巴细胞Kv1.3钾通道数量明显增多，CD4 +CD28NULLT淋巴细胞的功能与Kv 1.3钾通道数量增多有关。2.2.2高血压和淋巴细胞钾通道相关性的研究现状Tomasz J. Guzik39研究显示淋巴细胞激活后可产生肿瘤坏死因子-（TNF-）等细胞因子，参与高血压病的发生发展。Harrison DG40提出淋巴细胞激活参与了高血压病的发生发展，淋
