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1、七、神经生长因子（一） 、基本作用：1. 阻止成年神经元损伤后的神经元死亡2. 调节突触可塑性与递质传递3. 阻止神经变性,疾病发展进程4. 刺激轴突生长,神经再生5. 促进神经细胞存活,生长,分化（二） 、确定营养因子的标准:1. 维持神经原存活,促进神经原生长,调节正常发育中神经元自然死亡2. 由神经元支配的靶组织 胶质细胞分泌,神经元上有受体3. 是一种蛋白质或多肽4. 对神经元作用具有神经元类群的特异性5. 靶组织中含量很多（三） 、神经营养因子的种类:1. 按来源:a. 脑源性神经营养因子 BDNFb. 胶质细胞源性神经营养因子 GDNFc. 睫状神经营养因子 CNTFd. 成纤维细
2、胞生长因子 FGFe. 胰岛素样生长因子 IGFf. 表皮生长因子 EGF2. 按功能:a. 神经元营养因子 (neuronotrophic factor)b. 促神经突起因子 (neuritepromoting factor)c. 神经突起生长抑制因子 (neutite growth inhibitor)3. 按化学结构:a. 神经营养素家族:NGF; BDNF; NT-3,4,5,6,7b. 细胞因子类生长因子: 白血病抑制因子(LIF); CNTFc. 成纤维细胞生长因子:FGF1; FGF2 d. 胰岛素样生长因子: IGF1; IGF2e. 转化因子超家族: GDNFf. 表皮生长因
3、子家族: EGF4. NGF: 50年代由 Levi-Montalcini最早发现的一种, 2a, B, 2r 5聚体, B是活性单位, 1983 年基因被克隆 ,并定位于人类 1号染色体短臂上5. BDNF: 1982年由猪脑提取,1989 年基因被克隆,NGF 与 BDNF50%碱基同源,特异与重叠说明相同而又各自发挥特殊功能.6. 1990年以后,陆续发现 NT-3,7（四)、受体:a. 肿瘤坏死因子 a(TNF-a)受体家族成员-P75 无特异性b. 酪氨酸激酶受体家族成员TrK A; B, C 特异性（五） 、两类受体相互作用:a. P75可提高 NT与 TrKA的亲和力,使 NGF
4、在较低浓度也能产生作用b. P75还可增强 TrK对不同营养素配体的识别能力（六） 、受体的转换:a. 发育死亡期存活下来的神经元,营养素受体可出现上调/下调b. TrKA下调时,GDNF 受体就下调.(七)、作用1. 在外周神经的作用a. 外周神经元存活,发育b. 控制神经元分化和突触功能2. 中枢作用a. 神经元存活b. 控制和调节神经元数量c. 调节神经元分化,轴突导向,突触功能3. 在神经损伤修复中的作用a. NGF能阻断损伤后基底前脑 Ach能神经元退化,治疗早痴b. 啮齿类纹状体损伤,NGF 能减少 Ach, NA能神经元退化,治疗 Huntington病c. 慢性脊髓损伤,移植分
5、泌 NGF的工程细胞,能诱导感觉神经元轴突向中枢生长,投射 d. BDNF mRNA在海马,皮质,下丘脑,脑干及小脑表达， BDNF 能挽救运动神经元NT-4,5能改善运动神经元的功能; 减少脊髓损伤引起的脑干神经元丢失（八） 、调节神经发育1. NGFTrK 数分钟基因转录增加;合成递质的酶活性增强;突起生长与此相关的还有 FGF；2. EGF 控制有丝分裂,影响神经元发育；BDNF促进运动神经元和 DA神经元存活；3. CNTF/GDNF促进神经元成活；IGF-1能刺激轴芽生长；4. 神经元黏附分子:影响神经元迁移路径,突起长出路径,提供生长锥去向信号特定环境信号神经元反应信号转导基因表达
6、多种调节因子神经生长,发育,成活,功能调节（九） 、神经元死亡在神经发育的过程中,2/3 的神经原在走向特异神经元的过程中死亡程序性死亡(programed cell death,PCD) 或凋亡(apoptosis)；存活的神经元只所以能存活,依赖于突触前后神经元释放的营养因子; 靶组织; 传入神经调节（十） 、成纤维细胞生长因子(17 个)1. FGF通过酪氨酸激酶受体调节2. FGF-1/2 是胶质细胞促有丝分裂剂或分化因子3. FGF-1能减少海马缺血后的神经元损伤4. FGF-2能保护损伤致前脑 Ach能神经元变性；阻止正常衰老和 Alzheimer病神经元的变性5. FGF能作为潜
7、能神经干细胞的强效分子,使多能干细胞分化成胶质细胞或神经元,在细胞替代治疗中具有重要意义（十一） 、细胞因子类生长因子-LIF/CNTF1. CNTF:保护运动神经元,防止变性,改善其功能；治疗肌萎缩,(防止运动神经元疾患)。2. LIF: 上调 NT-3,促进轴突生长（十二） 、胰岛素样生长因子1. 发育期 IGF-1的 mRNA在神经系统广泛表达2. 神经挤压损伤后,神经膜细胞中 IGF-1增加,注射 IGF-1,2能使运动神经元生长,感觉神经敏感性提高3. IGF-1对 Alzheimer病人生命的延长和症状的缓解有一定作用；促进感觉和交感神经元存活和轴突延伸,刺激内耳上皮细胞发育转化因
8、子 B超家族:GDNF, TGF-B(转化生长因子),neurturin,persephin,BMPs(骨成形蛋白)4. GDNF是 DA神经元存活因子,可改善灵长类帕金森病症状；能保护缺血损伤的皮质,蓝斑,基底前脑,视网膜等神经元5. BMPs参与胚胎神经发育与细胞分化； BMPs是通过激活丝/苏氨酸激酶受体传导信号a.抑制原肠胚形成期的神经外胚层的形成b.在神经管发育阶段,促进背侧和中间细胞分化c.在发育晚期,抑制腹侧区祖细胞分化为神经元和少突胶质细胞;促进星形胶质细胞分化; 促进非腹侧区祖细胞分化和存活（十三） 、表皮生长因子家族: EGF,转化因子-a(TGF-a),neureguli
9、n1. EGF是第一个发现能促进成体哺乳动物 CNS神经祖细胞生长的分子2. Neuregulin家族中的 GGF(glial growth factor)能够调节神经-肌肉接头处神经膜细胞的存活和有丝分裂3. 神经元和胶质细胞相互作用;促进发育中的神经-肌肉接头 Ach受体和钠离子通道合成的增加4. 神经营养因子是一种十分有前途的生物分子,具有治疗神经损伤和多种神经疾病的潜力.提高神经营养因子治疗靶细胞作用的特异性是关键,因为其受体广泛存在.定向.有效.可行的给药途径的确立 ,是决定神经营养因子能否成功用于治疗的神经损伤和退变的关键.神经营养因子产生的时间 .地点.数量是其能否发挥有效的作用之关键谁?通过什么途径与环节 ?调节神经营养因子更应引起人们的关注。
