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1、1急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病的临床研究【摘要】 目的：探讨急性早幼粒细胞性白血病（M3 ）患者并发中枢神经系统白血病（CNSL）患病率、发病时间及预防性鞘内注射化疗。方法：回顾分析了 226 例 M3 合并 CNSL28 例患者的临床资料，统计学分析采用单因素方差分析。结果：28 例（12.4%）的 M3 患者发生 CNSL，发病时间以完全缓解（CR）后 12 年内为多，预防性鞘内注射化疗组发生 CNSL 比非预防鞘内注射化疗组显著降低（P 0.05） 。结论：M3 患者并发 CNSL 患病率并不低，预防性鞘内注射化疗可显著降低 CNSL 患病率，预防性鞘内注射最佳时间为CR
2、 后 12 年内。 【关键词】 急性早幼粒细胞性白血病；中枢神经系统白血病；全反式维甲酸；亚砷酸；鞘内注射化疗近年来，随着现代免疫学、细胞遗传学、分子生物学的发展及全反式维甲酸（ATRA） 、亚砷酸（As2O3）在临床上的广泛应用，急性早幼粒细胞性白血病（M3）患者的完全缓解率和长期无病生存率逐年明显提高。由于中枢神经系统白血病（CNSL）等髓外浸润是导致白血病复发的重要隐患，是影响急性白血病患者预后的重要因素。急性早幼粒细胞性白血病并发 CNSL 相对较少，临床上对其预防性2鞘内注射化疗存在争议。本研究选自 1997 年 6 月2005 年 6 月无锡市第三人民医院及上海瑞金医院血液科血液科
3、收治的 226 例 M3患者，通过观察其发生 CNSL 的患病率、发病时间，并比较分析了预防性鞘内注射化疗组与非预防性鞘内注射化疗组两组发生 CNSL患病率的差异。1 资料与方法1.1 一般资料 急性早幼粒细胞性白血病（M3）226 例中男 120例，女 106 例，年龄 1954 岁，平均 31.8 岁。均经血常规、骨髓象、细胞化学、免疫及分子生物学检查确诊。未行鞘内注射化疗预防 CNSL 117 例，缓解期行鞘内注射化疗预防 CNSL 108 例，两组在年龄、性别及发病时间上差异无统计学意义；于诱导缓解阶段发生 CNSL 1 例。诊断标准：M3 诊断标准均符合文献1 ，CNSL 的诊断符合
4、 1987 年南宁全国白血病防治研究协作会议关于 CNSL 的诊断标准1。1.2 治疗方法1.2.1 诱导治疗 226 例 M3 初治均予全反式维甲酸诱导缓解治疗，剂量为 3040 mg/d，治疗达 CR。治疗过程中WBC20109/L，则加用羟基脲（HU ）或蒽环类化疗药或 HA3以控制 WBC，并根据 WBC 总数随时调整剂量，使 WBC 控制在10109/L 左右。1.2.2 维持及强化治疗 诱导缓解后每月采用DA、HA、ATRA、As2O3 方案交替治疗，第 1 年 1 个月治 1 次，第 2 年两个月治疗 1 次，第 3 年 3 个月治疗 1 次，第 4、5 年半年治疗 1 次。1.
5、2.3 复发后治疗 予单用亚砷酸或联合 ATRA 治疗。1.2.4 中枢神经系统白血病防治 （1）缓解期行鞘内注射化疗预防 CNSL，采用“0.9%NS 2 ml+MTX 10 mg/Ara-C 50 mg+5 mg DEX”交替鞘内注射化疗，化疗次数为 23 次，间隔时间约36 个月；（2）对于发生 CNSL 者，鞘内用药同预防性化疗，隔日 1 次给药直至中枢神经系统症状消失， 脑脊液检查恢复正常。1.3 统计学方法 运用 SPSS13.0 统计软件进行 2 检验，P0.05 示差异有统计学意义。2 结 果2.1 M3 并发 CNSL 的发生率 8 年内急性早幼粒细胞性白血病226 例，每例
6、随访 3 年以上，发生 CNSL 28 例（12.4%） 。42.2 M3 并发 CNSL 发病时间 28 例并发 CNSL 患者具体发生时间为 CR 前 0.5 年 1 例，CR 0.51 年 8 例，12 年 16 例，23 年 3 例。除 1 例患者于诱导缓解阶段发生了 CNSL，余 27 例均发生于 3 年的巩固强化与维持治疗阶段。2.3 M3 患者中预防性鞘内注射化疗组发生 CNSL 与未预防性鞘内注射化疗组发生 CNSL 情况比较 1 例患者于诱导缓解阶段发生了CNSL，预防性鞘内注射化疗组 108 例，并发 CNSL 患者 8 例（7.4%） ；未预防性鞘内注射化疗组 117 例
7、，并发 CNSL 患者 19 例（16.2% ） 。预防性鞘内注射化疗组并发 CNSL 发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组（P0.05 ） ，具体情况见表 1。2.4 随访情况 28 例并发 CNSL 患者经过治疗，目前存活 20 例，死亡 8 例（28.6%）死于 CNSL 后骨髓复发 6 例，死于 CNSL 所致中枢神经系统病变 2 例，未发生 CNSL 198 例，均随访 3 年以上。3 讨 论CNSL 是白血病细胞对中枢神经系统的直接浸润，因血脑屏障的存在，大多数药物均不易进入脑脊液。通常难以达到杀伤白血病细胞所需的药物浓度，成为日后白血病复发及耐药难治的根源之一。5鞘内注射化疗是预
8、防和治疗 CNSL 的主要方法，由于鞘内注射会给患者带来不适及有一定副作用和危险性，所以患者在不明其重要性时往往因恐惧而难以接受。目前医疗界对 CNSL 的预防亦存在不同观点，部分学者认为 ANLL 并发 CNSL 的发生率低，无需针对CNSL 进行预防治疗2。但随着现代诊疗技术的提高，ANLL 患者的存活时间的逐渐延长，其 ANLL 并发 CNSL 患病率有上升趋势，国外学者报道其患病率在 2.2%11.0%不等 3-4。部分学者过去认为 M3 并发 CNSL 的发生率更低，没有必要预防性治疗 CNSL。但随着 ATRA 和 As2O3 在 M3 临床上使用，其缓解率明显升高，且复发率显著降
9、低，且复发后治疗再次缓解率也明显升高，从而使患者生存时间明显延长，导致 M3 并发 CNSL 患病率逐年有所上升。毕竟 CNSL 是预后不良的指标，故对有望获得长期生存的 M3 患者适时地进行鞘内注射预防治疗，才可避免 CNSL 致命并发症发生。本研究回顾了 8 年内 226 例 M3 患者，并随访 3 年以上，M3并发 CNSL 28 例（12.4%） ，与国外报道基本一致3-4；结果显示，M3 并发 CNSL 多发生于 CR 期，特别是 CR 后 12 年内发生率最高。本研究将预防性鞘内注射化疗组与未预防性鞘内注射化疗组发生 CNSL 情况进行比较，发现预防性鞘内注射化疗组并发 CNSL
10、发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组（0.05） 。M3 合并CNSL 病死率 28.6%，与刘峥嵘等报道基本一致5 。因此，在 M3患者中预防性鞘内注射化疗可降低 CNSL 发生率、病死率，延长患6者寿命。本研究发现 M3 并发 CNSL 发生率高达约 12.4%，多发生于 CR期，特别是 CR 后 12 年内发生率最高，且预防性鞘内注射化疗组并发 CNSL 发生率显著低于未预防性鞘内注射化疗组，从而能降低死亡率，延长患者寿命。由于 As2O36-7及其它化疗药难以透过血脑屏障，因此对 M3 行预防性鞘内注射化疗能减少 CNSL 发生率，尤其对于高白细胞数和复发患者更为重要8-9。故本研究认
11、为应对M3 行预防性鞘内注射化疗，预防性鞘内注射最佳时间建议为 CR后 12 年内。【参考文献】1 张之南 . 血液病诊断及疗效标准M. 2 版.北京：科学出版社，1998:214-228.2 何绿苑， 匡跃敏. 中枢神经系统白血病预防和治疗探讨 J. 实用医学杂志，1998，14（1）:54-55.3 Castagnola C， Nozza A， Corso A， et al. The value of combination therapy in adult myeloid leukemia with central nervous system involvementJ. Heamato
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