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1、1左归丸与右归丸的药理研究进展【摘要】 左归丸与右归丸是张仲景补肾名方，左归丸与右归丸均可调节下丘脑 垂体 靶腺轴，调控神经 内分泌 免疫网络系统，改善骨代谢，而左归丸还能促进骨髓形成肝细胞，从而调节肝再生。二者对机体多系统，多环节有调节作用。就近十年来二者的药理研究做一概述。 【关键词】 左归丸；右归丸；药理研究；综述左右归丸均出自景岳全书 ，二方被后世广泛应用于临床各科，疗效确切。近年来众多学者对其作用和机制进行了多方面研究，本文就近十年来左归丸和右归丸的现代药理研究概况做一综述。1 对下丘脑 垂体 靶腺轴的调节作用右归丸显著提高氢化可的松致肾阳虚大鼠血清中降低的睾酮水平1 ；调节血清促甲
2、状腺素（ TSH） 、T4、三碘甲状腺原氨酸（T3） 、3，3 ，5 反三碘甲状腺原氨酸（rT3 ） 、 CRH、ACTH、皮质醇（Cor） ，使其恢复至接近正常水平2 ；促进小鼠卵巢颗粒细胞雌激素和孕酮的分泌，同时显著增加颗粒细胞内 cAMP 的浓度。其作用途径可能是通过激活该细胞内腺苷酸环化酶来实现的3 。22 保护中枢神经系统的作用左归丸降低海马区天门冬氨酸（Asp） 、谷氨酸（Glu） 、甘氨酸（Gly） 、 氨基丁酸（GABA）的含量，提高 NE 的含量；而右归丸降低海马区 Asp、Glu 、Gly、GABA 及杏仁核部位 Asp、Glu 及Gly 的含量，总之，二方主要调节海马区氨
3、基酸类神经递质，不同程度纠正递质代谢的紊乱，改善大脑边缘系统，延缓机体衰老4 。二者均能提高老年大鼠下丘脑 N甲基 D天门冬氨酸（NMDA ）受体 NMDAR1（谷氨酸受体亚型之一） 、GABA 受体 GABAAR1蛋白的表达4 ；提高海马 DG、CA1、CA2、和 CA3 分区低下的脑源性神经营养因子（BDNF） 、酪氨酸激酶受体 B（TrkB）mRNA的表达，改善学习记忆功能5 ；左归丸抑制 淀粉样蛋白（A）致阿尔茨海默病（ AD）大鼠海马神经元细胞凋亡，提高脑过氧化氢酶等抗氧化酶作用，抑制单胺氧化酶活性，下调海马区TNF 蛋白含量和 caspase3mRNA 的表达；使尼氏体溶解明显减少
4、，神经纤维结构完好，保护海马神经元细胞，对 AD 大鼠有一定的防治作用67 。左归丸可显著抑制 AD 大鼠脑组织中 AchE活性，并能上调 HSP70 表达而抑制细胞凋亡，推测左归丸可能通过抑制大鼠脑组织中 AchE 活性来上调 HSP70 的表达，改善神经元细胞凋亡8 。还能诱导骨髓源成体干细胞向神经元样细胞及神经胶质样细胞方向分化9 。33 调节内分泌的作用右归丸明显升高丙基硫氧嘧啶（PTU）致甲状腺功能减退症大鼠骨骼肌葡萄糖转运蛋白4 （GluT4 ）mRNA 表达水平，加快骨骼肌对葡萄糖的转运，改善骨骼肌细胞的能量代谢，这可能是其有效治疗甲减的作用机理之一；还能促进其甲状腺滤泡细胞 B
5、cl2 因子的表达，抑制 Bax 因子的表达，恢复 Bcl2/Bax 的平衡，维持细胞正常凋亡程序10 ；能明显升高血清降低的 T3、游离 T3，显著提高血清中降低的超氧化物歧化酶（SOD）活力，而降低甲状腺组织中升高的 SOD 活力，逐步纠正氧化与抗氧化的失调11 。4 调节免疫作用左归丸中剂量（1.54g/kg ）明显上调小鼠脾脏 CD4+CD25+调节性 T（Treg）细胞亚群比例，提高 Treg 特异性胞内信号Foxp3、IL10 及转化生长因子 （TGF ）的转录水平，同时抑制 IFN 的表达；而大剂量（2.2g/kg ）对上述指标均有明显的抑制作用，提示左归丸对 CD4+CD25+
6、Treg 细胞亚群具有双向免疫调节作用，并与其剂量的高低密切相关12 。左归丸能调节小鼠透明带 3 致 POF 大鼠 CD4+/CD8+的平衡，抑制外周血清抗透明带抗体水平13 ；调节 Fas/FasL 系统平衡，调节免疫反应及细胞4毒性淋巴细胞功能，促进 B 细胞凋亡，抑制抗体聚集，减轻卵巢免疫炎性反应，改善卵巢功能14 ；右归丸保护氢化考的松致小鼠胸腺细胞过度凋亡，使早期和晚期凋亡的细胞所占的比率恢复到接近正常水平，这可能与调节 Bcl2/Bax 表达有关15 ，对小鼠组织相容性复合体分子下调和黏附分子转录水平下降有显著的抑制16 。左右归丸均能减轻髓鞘碱性蛋白（ MBP）诱导的实验性自身
7、免疫性脑脊髓炎（EAE）Lewis 大鼠炎症反应、轴突损伤及髓鞘脱失，其机制可能与其调节细胞因子有关，二方均可下调 EAE 缓解期血浆 IL1 水平；左归丸上调急性期血浆 INF、TNF 、IL4水平，而右归丸上调缓解期血浆 INF、TNF 、IL4 水平17 。左归丸可上调 EAE 大鼠急性期 CD4+细胞比例，下调缓解期CD4+/CD8+比值；左归丸与右归丸都可下调急性期 NK 细胞水平，上调缓解期 NK 细胞水平18 。另外二方还可上调生长相关蛋白43（GAP43 ）及微管相关蛋白 2（MAP2 ） 、MBP 及神经丝蛋白200 （NF200 ）的表达，促进轴突再生19 。5 改善骨代谢
8、的作用左归丸体外研究发现左归丸含药血清促进 OB 分泌骨钙素20 ；直接抑制细胞核因子B 受体活化因子配基（RANKL）的分泌，使 OC 活性降低；另一方面促进 OB 分泌成骨细胞骨保护素，使之与 RANKL 的结合增多，使 OC 活性降低，而达到治疗骨质疏松的目的21 。右归丸抑制去卵巢致骨质疏松大鼠垂体 ACTH 细5胞的增生和活性，限制肾上腺皮质束状带细胞的增殖，减少 Cor 的合成和分泌，降低血清 Cor 浓度，从而改善皮质类固醇激素对骨代谢的副作用，促进骨形成，减少骨吸收，达到治疗骨质疏松的目的。中剂量（4.5g/kg） 、高剂量（9.0g/kg）的右归丸能显著升高外周血红细胞（RB
9、C） 、血红蛋白（Hb） 、骨髓有核细胞（ BMC）数量，高剂量对血小板（PLT）和白细胞（WBC ）有明显升高作用。右归丸低剂量（2.25g/kg） 、高剂量均能促进骨髓 G0/G1 期细胞向 S 期细胞以及 S 期细胞向 G2/M 期细胞的转化，提高 G2/M 期细胞比例，增殖指数（PI）明显升高。右归丸中、低剂量组的骨髓细胞凋亡比例显著下降。推测，右归丸可能通过促进 G0 期造血干细胞进入细胞周期，进行增殖，加速骨髓细胞修复受损的 DNA 通过 G1/S 和S 期监测点，抑制造血细胞的凋亡，调节造血细胞增殖与凋亡之间的平衡等机制，从而促进损伤骨髓造血功能恢复。6 调节肝再生的作用左归丸对
10、骨髓间质细胞向肝细胞转化过程中的肝细胞标志物甲胎蛋白、白蛋白、细胞角蛋白18 及糖原阳性细胞率均显著增高，为“补肾生髓成肝”理论提供了实验依据。左归丸下调同种异性骨髓移植小鼠肝组织中蛋白激酶 C 表达，可能有助于防止肝再生过程中细胞过度增殖；上调肝组织中表皮生长因子（EGF） 、成纤维细胞生长因子2 （FGF2 ）及 FGF16 的表达，EGF、FGF 均可刺激肝6细胞 DNA 合成及成纤维细胞生长，促进实质细胞与细胞外基质连接，诱导骨髓细胞转化为肝细胞；还可能通过激活 E2F 来对抗TGF 的负性调控以刺激细胞增殖，促进骨髓形成肝细胞。以上结果反映了左归丸在促进和抑制肝再生过程中具有维持其平
11、衡的双向调节作用。7 总结左归丸和右归丸是补肾阴和补肾阳的代表方剂，上述研究结果提示，二方具有调节神经 内分泌 免疫网络的作用，并主要是通过下丘脑 垂体 靶腺（肾上腺、甲状腺、性腺等）轴而实现的。而此轴与中医的肾密切相关。在临床上，肾虚证包含了现代医学中的多种疾病，这与下丘脑 垂体 靶腺轴涉及机体诸多功能的失调有关，左右归丸对肾虚证所取得的疗效与其减轻下丘脑 垂体 靶腺的功能损害及修复其功能相关。同时，也说明二方并非通过单一因素改善肾虚状态，而是二方中的中药多组分、多途径、多靶点和多系统的整合调节机制，体现了中医整体观理论。【参考文献】1刘天成.右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑 垂体 性腺轴影响的实验
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