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1、1中医药防治儿童哮喘研究的新思路【摘要】 基于树突细胞(DC)共刺激分子在 T 细胞活化过程中的重要作用，本文提出其为外邪与伏痰之间的桥梁，是哮喘伏痰形成的重要因素，将其作为防治儿童哮喘新靶点，开展中医药调节 DC 共刺激分子，阻断伏痰形成的研究，将为中医药防治哮喘实质的研究开辟一条新的途径，为筛选防治本病的有效方药提供实验研究方法。【关键词】 哮喘/ 预防和控制 ; 哮喘/中医药疗法; 儿童支气管哮喘( 简称哮喘) 是小儿时期常见的慢性气道炎症性疾病。近年来，其在儿童中的发病率和死亡率呈明显上升趋势。如何有效防治儿童哮喘已成为全球研究的热点。基于树突细胞(dendritic cells，DC
2、)共刺激分子在哮喘发生、发展中的重要作用以及病毒与儿童哮喘发生的密切关系，笔者提出从伏痰的形成入手，研究中医药对哮喘患儿 DC 共刺激分子的调节作用，从而为本病的防治研究探求一条新思路。1 问题的提出哮喘防治一直是中、西医研究的热点，且取得了一些成果。2中医对儿童哮喘病因病机的研究，形成了夙根、外邪致病、血瘀致病、血虚致病、肺脾肾不足、肝胃不和等学说1，外邪诱发体内伏痰，内外相合而致病为其主要病因病机。历代治喘名家将哮喘的发病机制概括为“外因诱发，触动伏痰，痰随气升，气因痰阻，相互搏结于气道。 ”现代医学已认识到儿童哮喘是一种以气道高反应和慢性气道炎症为特征的变态反应性疾病。从减轻气道炎症到抑
3、制气道重塑以及基因干预治疗，哮喘的防治已取得了一定的成果。近年来，哮喘防治的重点更趋于发病的起始阶段。研究发现，病毒感染尤其是呼吸道合胞病毒感染是儿童哮喘的主要诱发因素，而树突细胞在导致辅助性 T 淋巴细胞(Th)亚群功能失调中的作用受到研究者的重视，共刺激分子信号对 DC 的作用及其引导 Th2 细胞产生多种 Th2 类细胞因子(cytokines,CK)形成慢性炎症的作用被认识，这对哮喘的进一步研究是有意义的2。中西医对儿童哮喘的认识有无共同之处,其结合点又在哪里?基于中西医对本病的认识，认为病毒感染为外邪的主要成分，而伏痰可能与 Th2 类 CK 有关，推测 DC 共刺激分子在伏痰的形成
4、中发挥了重要作用，为外邪与伏痰之间的桥梁。2 新思路提出的理论依据32.1 呼吸道病毒感染能促进哮喘的发展和恶化 现代医学研究发现病毒是儿童哮喘的主要诱发因素，尤其呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染所致者可高达 70.2%2。Th1/Th2 比例失调是哮喘发病的机制之一。儿童期， RSV 感染诱导Th2 反应，再次感染时，机体对 RSV 特异性 Th2 免疫记忆削弱了Th1 介导的保护作用，并进一步加强了宿主对 RSV 的 Th2 反应，从而产生多种 Th2 类 CK，如白细胞介素 4(interleukin4,IL4)，IL5，IL6 ，IL
5、10 ， IL13 等，促进哮喘气道变态反应性炎症的形成与发展3。2.2 树突细胞是最重要的抗原呈递细胞(antigenpresenting cells,APC) 目前普遍认为辅助性 T 淋巴细胞亚群功能失调是支气管哮喘慢性气道炎症形成的主要原因。以Th1/Th2 细胞比例失衡和 Th2 细胞优势分化为免疫学发病基础4。DC 作为体内免疫反应的始动者，参与机体免疫应答或免疫耐受的全过程，其在哮喘 Th2 型反应的发生、发展及持续过程中起重要作用5，可诱导初始化 T 细胞分化为 Th1 和 Th2 细胞，产生多种Th2 类 CK，使 IgE 产生过量，诱导嗜酸性粒细胞(eosinophils，E
6、OS)产生并聚集到支气管肺组织，形成慢性炎症，导致气道高反应性(airway hyperresponsiveness,AHR)和气道阻塞，是儿童哮喘发生的重要原因6，7。42.3 共刺激分子介导 DC 与 T 细胞的结合与分化 近年研究发现 DC 主要向 Th 细胞提供 3 个信号：抗原特异性信号(递呈抗原)、共刺激信号(诱导 Th 充分活化 )和分化或极化信号8。共刺激分子信号对 DC 的作用是特异性免疫应答中最重要的环节，在免疫应答的不同阶段介导免疫应答的启动、激发、扩大、增强以及效应，对调节儿童期 RSV 感染后 Th 亚群的分化和 Th1/Th2 细胞因子的失衡具有重要意义。T 细胞活
7、化过程中，必需共刺激信号，如果缺乏共刺激信号，则不能产生 T 细胞反应，即“克隆失能” 。研究表明，DC表面共刺激分子表达率越高，对 T 淋巴细胞的刺激能力越强9。哮喘患儿 DC 表面共刺激分子 CD86，HLADR 表达增强，而 CD40显著降低10 。哮喘小鼠脾脏内高表达 CD80 的 DC，能刺激正常小鼠脾脏 T 淋巴细胞 IL4，IL5 的分泌，从而诱导 Th2 类免疫反应11。2.4 中西医对儿童哮喘的认识存在结合点 中医认为外邪触动伏痰, 痰随气升, 气因痰阻 ,相互搏结于气道,导致哮喘发生 ;现代医学发现哮喘是由病毒引起 Th 亚群功能失调，多种 Th2 类 CK 产生，使IgE
8、 产生过量，诱导 EOS 产生并聚集到支气管肺组织，形成慢性炎症和 AHR。笔者认为病毒感染是儿童哮喘外邪的主要成分，而伏痰则与 Th2 类 CK 有关。基于 DC 共刺激分子在 T 细胞活化过程中的重要作用，推测 DC 共刺激分子在伏痰的形成中发挥了重要作用，5为外邪与伏痰之间的桥梁，其表达差异引起的 T 细胞反应的程度因决定 Th2 类 CK 的产生，故可影响伏痰的形成。3 新思路提出的临床基础研究发现，激素可以抑制趋化因子和细胞因子对 DC 的趋化作用，从而可以减少特应性哮喘患者气道内 DC 数量，并且激素可以抑制 DC 的摄取和递呈抗原能力 12。基于 DC 的哮喘基因治疗亦在尝试之中
9、，如应用树突细胞疫苗、基因修饰的树突细胞治疗哮喘等，现代医学试图通过改善 DC 功能来调节 Th1/Th2 失衡的研究还处于探索阶段。有研究表明，地塞米松虽然可抑制 DC 功能，但因同时抑制了 Th1 类 CK 分泌，促进了 Th2 类 CK 产生，使Th1/Th2 失衡加重，不利于疾病恢复13。中医药因其具备多途径、多靶点的整体治疗优势取得了很大进展。传统古方五虎汤能明显减少 RSV 毛细支气管炎发展为典型哮喘，其加减方运用于临床防治病毒诱发儿童哮喘，无论是哮喘的发生率(包括哮喘持续状态发生率) ，还是发作后哮喘的程度，均明显低于对照组，并能明显改善患儿 FEV1，PEF，降低 IgE14。
10、益气护卫汤能有效降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中 IL4 水平及 IL4/IFN的比例，具有抑制 Th2 细胞亚群优势反应的作用 15。补肺片可通过降低 CD4+，升高 CD8+，从而降低 IgE 水平，抑制气道炎症，6降低气道高反应性，从而控制哮喘发作16。笔者也注意到国外研究者将 10 种中药的标准提取物进行体外实验发现，提取物可使 DC分泌大量的 IL10，降低 DC 表达 CD1a 和表面低亲和力 IgE 受体CD23，可使过敏原刺激后的炎症反应消失17。为利用现代医学从外邪与伏痰角度研究中医药防治儿童哮喘提供了基础。4 新思路的主要内容(1)DC 共刺激分子在外邪(病毒)诱发伏痰(Th2 类
11、 CK)形成中的作用与地位?(2)DC 共刺激分子对减少伏痰(Th2 类 CK)形成的作用是否通过调节 DC 共刺激分子的表达，降低 DC 递呈抗原能力，减少 T 细胞过度活化，特别是向 Th2 类细胞过度活化而获得的?(3)中药是否可通过对 DC 共刺激分子的调节阻断伏痰的形成?5 新思路的可行性现今中医药对防治哮喘的作用及其机制研究取得了很大进展，已深入到分子水平，涉及哮喘发病机制的多个环节。已有研究证实18，许多中药或有效成分对免疫球蛋白、细胞间黏附分子1(ICAM1)等黏附分子具有调节作用，而共刺激分子分属于免疫球蛋白超家族和 TNF/TNFR 超家族，有些黏附分子如 ICAM1 本身
12、就是共刺激分子，因而中药具有调节共刺激分子表达的可能;中药对许多细胞因子7IL1，IL4 ，IL5 ，IL10 ，IL12 ，IFN ，TGF 等具有调节作用，这些细胞因子可以调节共刺激分子的表达，那么中药亦可通过调节细胞因子间接调节共刺激分子的表达。中医药对调节共刺激分子具有可行性。6 新思路研究的前景与展望该思路研究的主要目的在于以哮喘发生、发展的始动环节为突破点，以外邪触发体内伏痰的理论为依据，重视 DC 共刺激分子在伏痰形成中的桥梁作用，观察 DC 共刺激分子对哮喘始动环节的调节作用，阐明 DC 共刺激分子对儿童哮喘的免疫作用机制。主要有下面 3 个方面的意义： (1)重视 DC 共刺
13、激分子在哮喘伏痰形成中发挥的重要作用的研究，为进一步阐明中医方药防治本病的机制提供理论与实践依据，并为中医药防治哮喘实质的研究开辟一条新的途径;(2)为筛选防治本病的有效方药提供实验研究方法;(3)通过对中医药免疫调节作用的机制研究，为将 DC 共刺激分子作为防治儿童哮喘新靶点的可行性作一探索。哮喘是以 Th1/Th2 细胞失衡和 Th2 细胞优势分化为免疫学发病基础的疾病，DC 共刺激分子在哮喘免疫学发病基础中起着重要作用。外邪触发伏痰理论作为中医药治疗哮喘几千年来的实践经验，形成了一套完整的理法方药体系，但外邪触发伏痰形成的物质8基础为何，中医药能否在阻断哮喘伏痰的形成中发挥作用，目前尚缺
14、少研究。中医药有着丰富的资源，相信随着研究的深入，DC 共刺激分子在哮喘伏痰形成中的作用也将会更加清楚，中医药必将为哮喘防治带来广阔的前景。【参考文献】1 李建保，刘书芳，刘小凡.小儿哮喘的中医药研究现状J.国医论坛，2003，18(4)：5455.2 邹映雪，鲁继荣，成焕吉,等. 呼吸道合胞病毒感染与儿童哮喘发病关系的研究J.天津医药，2003， 31(8)：512513.3 Dahl ME,Dabbagh K,Liggitt D,et al.ViraLinduced T helper type 1 responses enhance allergic disease by effects
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