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1、1B 细胞免疫调控在 SLE 中的作用作者：王书侠, 陈芳芳 综述 李晓军【关键词】 SLE; B 细胞; 免疫调控系统性红斑狼疮（SLE ）免疫功能紊乱的主要特点是机体产生众多的自身抗体, B 细胞是 SLE 发病的直接参与者。研究显示, SLE 患者的 B 细胞处于高度活化状态, 多种因素均可影响 B 细胞的免疫活性, 其中 , 抗原提呈细胞（APC）如巨噬细胞（M）和树突状细胞（DC） 、 T 细胞和免疫分子等与 B 细胞相互作用, 共同调节 SLE 的发生、 发展和转归。1 与 B 细胞相互作用的免疫细胞1.1 APC APC（M、 DC）在自身免疫性疾病（ AID）的免疫应答（IR）
2、中主要提供 3 个信号, 促进抗原特异性 T 细胞的活化。信号 1: 抗原特异性 TCR 识别 MHC 类分子提呈的抗原肽 ; 信号 2: APC 通过免疫突触与 T 细胞相互作用; 信号 3: 一系列免疫分子如B7 与 CD28 参与调节免疫突触的形成及信号转导。其中第 3 个信号是 APC 分泌的 CK 直接刺激抗原特异性淋巴细胞向效应 T 细胞的分化。APC 在 AID 的 IR 中, 形成特定的 CK 环境, 如 IL12、 2IL18、 IL23, IL6、 TGF 等, 从而决定自身反应性 T 细胞形成致病性和破坏性的效应 T 细胞及其亚群的产生1 。这些活化的效应 T 细胞亚群分
3、泌炎性 CK, 激活 B 细胞分泌自身抗体, 加剧 SLE的病情。经典 IR 认为, B 细胞活化一般需要 Th 的辅助, 即活化的辅助性 T 细胞（Th ）通过分泌 CK 和信号转导, 刺激 B 细胞增殖和自身抗体的产生。但近年研究发现, DC 可不需要 Th 的参与直接活化B 细胞。其机制可能是通过 CD40 诱导 DC 上调 CD40L 的表达, 与B 细胞形成细胞簇, 并通过 CD40CD40L 的耦联, 上调共刺激分子B7 等途径, 直接刺激 B 细胞分泌自身抗体。 DC 这种强大 DCB 细胞间的直接相互作用, 使 T 细胞在静息情况下, DC 仍可通过提呈自身抗原, 直接激活 B
4、 细胞产生大量自身抗体, 诱发 SLE2 。其中浆细胞样（plasmacytoid）DC 能被 Toll 样受体（TLRS）共刺激分子和 FcR 与免疫复合物（ IC）的结合而活化, 促进 IFN 分泌。IFN 具重要免疫调节作用, 如促进 DC 分化成熟, 刺激 T 细胞和B 细胞活化等3 。Denny 等4研究发现, 在自身反应 Th 亚群的诱导下, SLE 患者的 M 较健康对照组凋亡加速, 同时清道夫细胞的清除功能障碍, 致使凋亡小体过多, 成为潜在自身抗原和 IC, 激活自身反应性 B 细胞。这种凋亡小体和 IC 含 TLRS 配体如 RNA/DNA, 参与 B 细胞共刺激信号的转导
5、, 活化 B 细胞 , 从而促进自身抗体形成和狼疮肾炎的发生5 。1.2 T 细胞 虽然 SLE 是以 B 细胞异常为主导致的疾病, 但 B 细胞3的高度活跃状态是以 T 细胞异常为基础且在其诱导下发生的, 所以T 细胞的调节功能障碍是引起 B 细胞持续高活跃状态的主要途径 , 其中, Th1/Th2 亚群比例失调及 CK 分泌异常均能触发自身免疫反应。1.2.1 CD3+CD147+T 细胞 CD147 分子即 M6 抗原, 广泛分布于造血和非造血干细胞和机体所有免疫细胞的表面, 静息状态下的T 细胞低表达, 但活化的 T 细胞高表达。新近研究表明, SLE 患者外周血活化的 T 细胞表达
6、CD147 分子较对照组升高。 CD147 分子在AID 中的生物学作用主要包括: （1）CD147 分子通过 TCR/CD3 和共刺激分子参与细胞内蛋白酪氨酸磷酸化, Ca2+内流, 使自身反应T 细胞处于持续活化状态, 引起针对自身组织的炎症反应。 （2）CD147 分子吸引 SLE 、 RA 患者 PBMC 的聚集和基质金属蛋白酶（MMP）的合成和分泌, 引起炎症损伤。MMP 属明胶酶类, 能降解胶原, 介导炎症介质的释放, 加剧自身免疫反应6 。1.2.2 Th17 细胞 Th17 是 Langrish 等发现的分泌强致炎性 CK IL17 的一种 T 细胞亚型, IL17 与 SLE
7、 、 RA 的炎症反应直接相关。早期研究证明, 小鼠 T 细胞在 TGF 和 IL6 共存情况下, 能诱导 Th 分化为 Th17 细胞。说明 TGF 和 IL6 是 Th17 细胞分化的重要起始因子。而 APC 分泌的 IL23 诱导人的 T 细胞增殖, 产生低水平的 IL10、 IFN 和高炎性因子 IL17。IL23 能促进4Th17 的增殖1 。IL17 促进 SLE 患者的 PBMC 产生 PGE2 和MMP, 参与 SLE 炎症的进程。同时, IL17 又可诱导单个核细胞（如 M、 DC、 滑膜成纤维细胞 FLS）IL1 、 TNF 的分泌, IL1、 TNF 又可促进 IL17
8、的表达。上述几种 CK 形成 IL17依赖的持续的炎症级联网络, 加剧 SLE 的进程。动物模型证明: IL17 是贯穿 AID 整个过程的重要炎性因子7 。2 B 细胞SLE 自身免疫发病机制涉及复杂的细胞间相互作用的过程, B 细胞作为 APC 通过膜相关抗原受体（sIg、 BCR）特异性捕获并提呈抗原, 诱导 B 细胞活化 , 产生大量自身抗体, 与自身抗原形成 IC, 通过 TLR 配体, 使 B 细胞处于高度活化状态。B 细胞的活化受多种因素的影响, 如免疫调节机制缺陷, 免疫耐受性丧失, 信号转导异常等。除产生自身抗体外, B 细胞还具有其他一些特殊的功能, 如通过分泌CK 调控
9、DC 及 T 细胞功能, 激活 T 细胞的免疫调控等。针对 CD20的 B 细胞消除疗法进一步证明 B 细胞在 AID 中的致病作用。2.1 记忆性 B 细胞（Bm ） 在 AID 中, 自身反应性 Bm 和浆细胞的过度活化, 与自身耐受的缺失有关, 抑制性 FcR（FcrRB）是FcrR的一种亚型, 表达于 Bm、 M、 DC 等 PBMC。鼠和人的FcrRB 含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）, 通过共刺激分子转5导抑制性信号给 BCR, 限制 B 细胞的过度活化, 维持内环境稳定8 。Mackay 等研究证明, SLE 患者 Bm 的 FcrRB 的表达水平下降。FcrRB 数量减少或
10、功能缺陷, 导致 FcrRB 与活化 B 细胞上含 IgG 的 IC 结合减少, 抑制性信号下调, PTK lyn（protein tyrosine kinase lyn）低表达, 使自身反应性 B 细胞活化的阈值降低, 不能有效抑制抗 DNA 应答。同时自身抗体集聚, 抗 DNA 自身抗体和 IC 触发引起自身免疫损伤如狼疮性肾炎。实验动物模型证明, 恢复具狼疮倾向的的小鼠 B 细胞的 FcrRB 的表达水平, 能阻止浆细胞的增殖和集聚。这些发现表明, FcrRB 多态性与人 SLE 发病密切相关, 并对 B 细胞信号转导有直接影响。诱导外周耐受和调节FcrRB 水平将成为 SLE 治疗的新
11、亮点3 。2.2 自身抗体非依赖性 B 细胞 自身抗体非依赖性 B 细胞在外周血中不分泌自身抗体, 但通过产生免疫调节性 CK、 趋化因子和淋巴源性生长因子发挥功能: 如抗原提呈; 激活 T 细胞并促进其分化; 调节 DC 等 。自身抗体非依赖性 B 细胞功能的重要性在 SLE 小鼠身上得到了证实, 该细胞虽不能分泌自身抗体, 但通过产生LT(lymphotoxin), 直接影响淋巴组织的增生和异位淋巴组织的形成, 致使 B/T 细胞间相互作用失调和自身免疫应答增强 , 该作用已在 SLE、 RA、 SS、 MS 等多种 AID 中得到验证。在 B 细胞遗传缺陷 JH 敲除的 MRL/lpr
12、小鼠中, SLE 病情能得到显著改善, 不仅无预期自身抗体出现, 而且未发现 T 细胞的活化 , 说明 B 细胞在不6分泌自身抗体的情况下, 仍在狼疮发病中扮演重要角色3 。像Th1/Th2 一样, B 细胞能产生大量 CK 使其处于分化状态 , 产生效应B 细胞（Be1 和 Be2）, 该细胞能参与 Th 的反馈调节。B 细胞能招募 CXCR5+滤泡 Th 细胞（FTh ）至生发中心（ GC）, FTh 对滤泡和GC 的 B 细胞起到关键的协助作用, 诱导其活化、 分化、 和抗体产生。反之, B 细胞通过 ICOSL 和 OX40L 共刺激分子影响 FTh, 对SLE 发病发挥重要作用。FT
13、h 过度活化导致 GC 增生活跃, 打破了 B细胞耐受, 自身抗体产生和狼疮样表现8 。2.3 调节性 B 细胞 最近发现一种能产生 IL10、 参与免疫下调的新的 B 细胞亚群。该群 B 细胞称为调节性 B 细胞（Br） 。MRL/LPr 模型小鼠发现, 野生型鼠的脾 B 细胞检测不到 IL10, 但在肠炎情况下, 伴有 TCR 敲除缺陷的小鼠的 B 细胞能产生IL10。因此, 炎症微环境对 Br 的分化或活化是必需的。Br 从脾 B细胞的 B2 系分化而来, IL7 是 B2 分化的前提 , 产生 IL10 的 Br在缺乏 IL7 信号级联的情况下检测不出。脾 B 细胞通过 2 种途径分化
14、成 Br, 在获得性 AID 如 EAE、 RA、 SLE 中, 活化的滤泡（FO）B 细胞通过 BCR 与自身 Ag 交联和（或）CD40/CD40L 相互作用, 使 Br 得到活化。在疾病如肠炎条件下, 脾 MZB 细胞群通过 TLR 途径（TLR4/LPS 和 TLR9/CpG）在肠系膜淋巴结（ GALT）发育成熟为 Br。Br 作为 B 细胞的一种亚型, 除产生自身抗体外, 还通过分泌 CK 调节 IR, 诱导免疫耐受, 预防 SLE 患者效应性 T 细胞对机体的免疫损伤。实验证明, Br 能促进 EAE 的恢复。在炎症情况7下, Br 能分泌广泛的 CK, 在 SLE、 RA 中发挥
15、重要的生物学作用。（1）产生 IL10。这种调节性 CK 通过调节 Th1/Th2 的平衡, 下调炎性 CK 网络, 抑制炎症的级联反应。促进炎症的恢复。 （2）产生TGF。除了产 IL10 的 Br, 一种产 TGF 的 Br 亚群在体外得到证实。TGF 诱导效应性 T 细胞的凋亡, 削减与炎症相关的CD8+T 细胞 , 或（和）下调效应性 T 细胞上 TCR 的表达, 直接削弱Th 的活化, 控制 AID 的发展。 （3 ）产生 IgA、 IgG 等抗体。中和对抗体有害的可溶性因子如 C5a; 与凋亡的细胞反应, 加快凋亡细胞的清除; 与 IgG 形成免疫复合物（IC ）或与 FcrRB(
16、一种具 ITIM的抑制性因子)结合, 限制 DC、 Bm、 M 等 APC 的活性, 从而抑制这些细胞释放炎性 CK 如 IL1、 TNF。同时还能以以 2m依赖形式, 吸引 Tr, 发挥 Tr 的炎症抑制功能9 。总之 , Br 作为一种特殊的 B 细胞亚群, 在 SLE 和 RA 等 AID 中, 通过 BCR 与自身抗原交联或 CD40/CD40L 相互作用, 使 Br 得到活化, 分泌调节性 CK, 抑制获得性免疫介导的炎症反应, 促进炎症的恢复, 在 SLE 的转归和愈后中发挥重要的作用。Br 的存在, 支持了免疫系统形成不同机制调节机体免疫 IR, 但促进 Br 活化的信号及驱使 Br 或致病 B 细胞分化的具体机制还值得进一步探
