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1、临床医学研究应用指南临床医学研究应用指南临床医学研究应用l简述各类研究的基本路线l医学研究按功能分类举例分析内容提要：如何进行以下课题的科研设计l研究糖尿病的心血管和神经系统并发症的发生率与糖尿病控制满意度与否的关系。l研究丹参静脉滴注是否可降低急性心梗的病死率。l国外文献报道，口服避孕药者发生血栓形成的危险性较不用者高，国内情况如何？l针对艾滋病高发地区研制开发一种早期检测试剂盒。一.简述各类研究的基本路线l临床科研设计的基本类型l观察和描述性研究l横断面研究l病例对照研究l队列研究l临床试验性研究临床科研设计的基本类型l描述性研究l横断面研究l病例对照研究l队列研究l回顾性队列研究l前瞻性
2、队列研究观察性研究试验性研究（分析性研究）（一）描述性研究l大量临床资料可及时总结l可为进一步临床研究提供线索l是总结临床经验的研究方法l缺乏严密设计和规范对照，论证强度低l病例报告和病例分析：腰背疼痛病例用MRI检查发现多数为腰椎间盘异常。l结论：病例发病与腰椎间盘异常有关。l新英格兰杂志文章：98例无症状志愿者进行MRI检查，也有腰椎间盘异常。特性举例分析：（二）横断面研究l对某一时间某一人群进行某一疾病的患病率、指标阳性率、治疗有效率等的研究。l由于调查时因果关系不明确，只能对病因、预后、防治提供线索或推论。l耗费人力、物力大，进行前需认真考虑。特性横断面研究设计模式示意图研究目标人群研
3、究对象有病无病有暴露无暴露有暴露无暴露普查或抽查横断面调查所需考虑的问题l如何抽取大量样本中的研究对象l试验本身的灵敏度和特异度如何l诊断标准如何确定l如何进行小规模详细准确调查（三）病例对照研究l选择具有研究疾病或临床事件的一组病人（病例组）与无此病的对照组，调查其暴露情况，比较暴露差异，研究该疾病与暴露的关系。l主要用于病因主要用于病因-危险因素的研究，危险因素的研究，也可用于预后也可用于预后-预后因素的研究以预后因素的研究以及防治及防治-效果的研究。效果的研究。l是从果到因的对暴露和疾病进行分是从果到因的对暴露和疾病进行分析，属回顾性研究。析，属回顾性研究。l样本所需量较少，适宜于少见疾
4、病样本所需量较少，适宜于少见疾病的研究。的研究。l可节省人力、时间、经费，科研周可节省人力、时间、经费，科研周期短，容易出成果。期短，容易出成果。l其缺点在于：对照选择难免产生偏其缺点在于：对照选择难免产生偏倚，暴露水平是患病后的回顾，也倚，暴露水平是患病后的回顾，也易产生偏倚。易产生偏倚。l论证强度不足，遇到有争议的情况，论证强度不足，遇到有争议的情况，还需进行进一步的队列研究加以证还需进行进一步的队列研究加以证实。实。特性病例对照设计模式示意图研究对象病例组对照组有暴露无暴露有暴露无暴露（四）队列研究l把一群研究对象按是否暴露于某一因素分成暴露组和非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所
5、研究的疾病的发生率的差异，以研究疾病与暴露的因果关系。l按研究时间不同可分为前瞻性和回顾性。l前瞻性的队列研究设计合理，收集的资料可靠，前瞻性的队列研究设计合理，收集的资料可靠，回顾性的队列研究常采用过去的为其它目的收回顾性的队列研究常采用过去的为其它目的收集的资料，因此质量受影响。集的资料，因此质量受影响。l前瞻性队列研究能直接计算两组的发病率、死前瞻性队列研究能直接计算两组的发病率、死亡率和相对危险度，因果关系明确。亡率和相对危险度，因果关系明确。l可以一次调查一个暴露因素和多个结局的关系。可以一次调查一个暴露因素和多个结局的关系。l各观察对象、观察指标和排除因素都可做的标各观察对象、观察
6、指标和排除因素都可做的标准化，因此论证性强，结果可靠。准化，因此论证性强，结果可靠。l对于发病率低的疾病往往需要很大的样本数，对于发病率低的疾病往往需要很大的样本数，不适合少见疾病的研究。不适合少见疾病的研究。l投入的人力和物力较大，一步用于解决关键的投入的人力和物力较大，一步用于解决关键的临床问题，普通问题仍应该用病例对照研究。临床问题，普通问题仍应该用病例对照研究。l容易发生失访和许多无法估计的因素的影响。容易发生失访和许多无法估计的因素的影响。特性队列研究设计模式示意图研究目标人群研究对象未暴露组暴露组不发病观察期发病不发病观察期发病（五）临床试验性研究l对各种条件的控制比队列研究更严格
7、，被研究者分为治疗组和对照组，在干预或随访期间，研究者可根据需要加以控制，从而形成无偏倚的对照，研究结果更可靠。l根据设计方案的不同，可分为：l随机对照试验（RCT）l交叉试验（COD）l自身前后对照试验l临床试验性研究主要用于防治效果的评临床试验性研究主要用于防治效果的评价研究以及作为一种干预试验用于病因价研究以及作为一种干预试验用于病因和危险因素的研究。和危险因素的研究。l它试一种前瞻性的试验性研究，试检测它试一种前瞻性的试验性研究，试检测一种假设的最有力方法。一种假设的最有力方法。l由于试验试在高度选择的病例中进行的，由于试验试在高度选择的病例中进行的，因此试验内部真实性很高，但研究结果
8、因此试验内部真实性很高，但研究结果的外推受到限制。的外推受到限制。l由于安慰剂对照组没有得到应有的治疗，由于安慰剂对照组没有得到应有的治疗，因此具有医德问题，一定要跟患者签订因此具有医德问题，一定要跟患者签订知情同意书。知情同意书。lRTC在研究中具有很多优越性，对提高在研究中具有很多优越性，对提高临床研究水平具有巨大作用。临床研究水平具有巨大作用。特性RCT研究设计模式研究对象符合标准的研究对象（合格对象）随机化分配实验组对照组有效无效有效无效试验措施试验措施交叉试验研究设计模式研究对象合格对象随机化分配洗 脱 期实验组（ B组）实验组（ A组）试验措施有效无效试验措施有效无效实验组（ A组
9、）实验组（ B组）试验措施有效无效试验措施有效无效自身前后对照试验设计模式研究对象合格对象试验措施洗 脱 期对照措施有效无效有效无效二.医学研究按功能分类举例分析l病因和危险因素的调查（普查和抽样调查）l临床疾病诊断研究及其评价l临床试验研究l纯基础研究l应用基础研究（一）病因和危险因素的调查l危险因素也是一种特殊病因。l病因研究寻找跟中疾病的影响因素及其因素间的相互关系。l找到产生异常的原因，为防止打下基础。l由于病因的多样性，因此必须确定直接原因和间接原因、单因或多因、远因和近因。l调查某地区糖尿病患病率，分析糖尿病患病的相关因素。l研究某基因与肝癌的关系，推断该基因与肝癌的关联性。研究心
10、绞痛与长期使用口服避孕药的关系。临床析因研究应用举例1.调查某地区糖尿病患病率，分析糖尿病患病的相关因素。查找WHO的糖尿病诊断标准确定抽样人群的总体（目标总体）确定抽样的方法（抽样框架）确定样本的含量（抽样总体）检测被调查者的指标进行确切的问卷调查计算患病率及可信区间分析糖尿病患病的相关因素进行小规模详细准确调查2.研究某基因与肝癌的关系，推断该基因与肝癌的关联性。确定研究对象（患肝癌、未患肝癌的乙肝患者、正常人）确定样本的数量（及时或根据文献）病例组第一对照组第二对照组提取RNA反转录为cDNA荧光定量PCR扩增目的基因荧光定量PCR扩增看家基因进行数据统计和分析确定该基因与肝癌的关联性3
11、.研究心绞痛与长期使用口服避孕药的关系调查205例心绞痛患者和1532名使用口服避孕药情况组别病例组对照组长期服用避孕药有无251181801414合计2051532合计14315941737进行数据统计和分析确定两者的关联性课后练习题l为了研究吸烟对高血压患病的影响，请按照横断面研究、病例对照研究和队列研究各进行一个研究设计，并说明三个设计方案的优缺点。l研究口服避孕药与乳腺癌的关系。l若干研究发现，妇女冠心病患者在冠状动脉搭桥手术后，其预后不如男性。请确定其原因。课后练习题3的提示l现况调查推论：可能与性别有关l病例对照研究推论：冠状动脉血管断面直径狭小l随机化对照试验，需有足够的病人样本
12、，代表性好，符合诊断标准，并进行双盲试验。（二）临床疾病的诊断研究l诊断研究试验评价的指标和意义l诊断试验的研究设计方法l提高诊断试验效率的方法l早期筛查、早期诊断的意义和所需诊断要求1.诊断试验的评价指标l灵敏度：由标准方法确诊的病例组中的阳性人数比例。l特异度：由标准方法诊断的非病例组中的阴性人数比例。l预测值：临床医师所关心的某诊断试验阳性结果中，患病的可能性或阴性结果中无病的可能性。l似然比：有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的可能性的比值，是可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标。比二者更稳定。似然比举例一一18岁女性，其病史及外周血检测结果提示患缺铁性贫血的可能性为岁女
13、性，其病史及外周血检测结果提示患缺铁性贫血的可能性为20%（验前概率），应用血清铁蛋白（验前概率），应用血清铁蛋白80IU)阴性(80IU)心梗死者无心梗死者215（a）16（b）15（c）114（d）合 计230（a+c）130(b+d)灵敏度=a/(a+c) 特异度=d/(b+d)真实性=(a+d)/N 患病率=(a+c)/N阳性预测值=a/(a+b) 阴性预测值=d/(c+d)阳性似然比=a/(a+c)/b/(b+d) 阴性似然比=c/(a+c)/d/(b+d)合计a+bc+dN提高诊断试验效率的方法l选择患病率高的人群（高危人群）进行应用诊断试验l采用联合检测试验l对于卵巢癌的诊断采用
14、两种诊断试验，一种测定血清卵巢癌相关抗原CA125，另一种测定血清唾液酸SA，单独使用CA125、SA的特异度分别为82.9%、88.9%。系列试验的敏感度是否有所提高？联合敏感度=A敏感度 X B敏感度联合特异度=A特异度 + （100% - A特异度）X B特异度联合诊断对特异度和敏感度的影响举例早期筛查、早期诊断的意义和所需诊断要求一. 早期诊断对恶性肿瘤类的疾病具有重要意义。二. 某病是否值得进行筛查的条件：1. 该病有足够的超前期；2. 该病有一定的严重性。三. 用于筛查的诊断试验要求：1. 灵敏度和特异度要高；2. 试验方法简单快速和廉价。（三）临床试验研究l临床疗效评价的重要性l
15、临床疗效评价设计的方案l临床试验研究设计的三要素临床试验研究举例l比较两种溶栓药物链激酶（SK）和基因重组的组织纤溶酶原激活剂对急性心梗患者病死率的作用。l比较四种降压药：钙拮抗剂氨氯地平、利尿剂氯噻酮、a受体阻滞剂特拉唑嗪和血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利对高血压患者远期预后的影响。临床试验研究的重要性l临床治疗设想主要来源于两个方面：l1. 通过疾病发病机制的基础研究、流行病学研究、病因研究、临床研究后，提出的治疗设想；l2. 通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法l3. 这些疗法必须经过疗效评价，才能用于实际治疗中。已避免下结论时的主观性。临床试验研究的设计方案l基本方案是一种
16、：进行干预后的特殊的队列研究。即，干预后的前瞻性队列研究。l是一种严格的对照研究，包括：随机对照（RCT）、非随机同期对照研究、历史对照研究、自身前后对照研究和交叉对照研究。其中RCT最为常用。临床试验研究设计原则l有明确的研究目的和检验假设有明确的研究目的和检验假设l具有临床意义的考核指标和最小疗效具有临床意义的考核指标和最小疗效l明确的研究对象的条件（入选标准和排除标准）明确的研究对象的条件（入选标准和排除标准）l正确设立的对照组和进行随机分组正确设立的对照组和进行随机分组l计算所需的研究病例数计算所需的研究病例数l要有统一的完整病例报告表要有统一的完整病例报告表l定出治疗方案定出治疗方案
17、l采用盲法原则采用盲法原则l选用正确的统计学方法选用正确的统计学方法l对结果做出正确的解释对结果做出正确的解释l在对新药进行临床治疗研究时，一定要按国际或国家制定的临在对新药进行临床治疗研究时，一定要按国际或国家制定的临床标准，分四期进行，并严格执行所有规定试验和记录。床标准，分四期进行，并严格执行所有规定试验和记录。l要有被试人员的知情同意书要有被试人员的知情同意书临床试验研究设计的三要素l对照组设计（安慰剂对照，标准对照。一般不设空白对照）l随机化分组（保障每一对象都有同等的机会被分配到各组）l盲法原则比较两种溶栓药物链激酶（比较两种溶栓药物链激酶（SKSK）和基因重组的组织纤溶酶原）和基因重组的组织纤溶酶原激活剂（激活剂（YY)YY)对急性心梗患者病死率的作用。对急性心梗患者病死率的作用。确定符合严格标准的研究对象A组安慰剂组随机分配A组SK组B组安慰剂组B组YY组随机分配随机分配对照措施对照措施试验措施试验措施观察一段时间疗效分析综合疗效分析并得出结论观察一段时间观察一段时间观察一段时间疗效分析各类研究方法的适用范围应用范围疾病调查诊断试验评价临床试验研究描述性研究横断面研究病例对照研究队列研究均 可 应 用常用常用可用不用不用可用可用不用病因和预后可用常用 不用常用
