《心肌纤维化治疗研究进展-2016年最新医学论文》由会员分享，可在线阅读，更多相关《心肌纤维化治疗研究进展-2016年最新医学论文（20页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询心肌纤维化治疗研究进展【关键词】 心肌纤维化;治疗;血管紧张素；利尿剂；-受体阻滞剂 心肌纤维化（MF）是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚、心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。这种病理变化在多种心血管疾病中存在，现认为其与心律失常、心功能障碍甚至心脏性猝死密切相关。MF 是指单位质量心肌组织中的胶原含量-胶原浓度增加，在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高。它常伴随风湿性心脏病、高血压、心肌梗死及心力衰竭等疾病。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能
2、不全的潜在危险因索。MF 是一个复杂的病理过程，涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 、免疫系统和多种细胞因子参与，炎症、细胞凋亡、细胞信号调节等均与其发生有关。在不同心脏疾病甚至同种疾病的不同类型心肌纤维化的形成机制有所不同。近年来人们在心肌纤维化的药物治疗上进行了很多研究，取得了一系列成果，现综述如下。1 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 大量研究显示神经、激素系统长期过度激活是 MF 进行性发展的重要原因，调整交感神经系统和 RAAS 是治疗 MF 的关键环节之一。精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询ACEI 是目前治疗 MF 的药物中研究最多、结果也较为肯定的
3、一类药物。动物实验及体外培养的心脏成纤维细胞(CFs)研究表明，经ACEI 治疗或处理后能减少胶原合成、预防和逆转 MF。临床应用ACEI 治疗的高血压病患者中血清 I 型前胶原羧基端肽和型前胶原氨基端肽浓度在治疗后恢复正常水平。近年来，通过对 RAAS 和内皮细胞及其衍生因子的研究，对 ACEI 的作用机制有了更深入的了解。ACEI 抑制循环中血管紧张素（Ang）的生成而发挥其抗 MF 作用的观点已比较肯定，但亦有其它因素参与。包括：抑制缓激肽的降解，使其浓度增高，进而激活一氧化氮、前列腺素 I 系统；抑制Ang 的降解等。在自发性高血压大鼠模型中，ACEI 可逆转 MF 及改善左室舒张期功
4、能。Gross 等的研究表明 ACEI 在治疗糖尿病大鼠 MF 时效果明显优于内皮素 A 受体阻滞剂。ACEI 培哚普利(perindopril)能减少转化生长因子(TGF)-1 和纤溶酶原激活物抑制剂，从而减轻大鼠 MF2 。 2 利尿剂 长期以来，由于认为 ACEI 在慢性充血性心力衰竭(CHF)的治疗中能使醛固酮(ALD)水平降低，使得醛固酮拮抗剂在治疗 CHF 中的重要意义受到忽视。近年来大量基础研究和大型循证医学研究证明， “醛固酮逃逸”现象决定了醛固酮拮抗剂在治疗 MF 中具有不可替代的作用3 。ALD 增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。但是长期 ALD 增加却引起水钠潴留
5、、电解质紊乱，对心肌肌小节的数量、排列及心肌细胞直径大小等产生影响，使心肌间质和部分血管周围精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询胶原聚集，促使 MF4 。造成心室重构和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生，导致心脏舒张和收缩功能进行性恶化，大动脉顺应性降低、压力反射减弱，引起心脏组织的传导不均一，增加心律失常和猝死的危险。一项大型、随机、双盲试验对照研究评价醛固酮拮抗剂螺内酯对重度心衰治疗中死亡率和住院率的影响，结果表明螺内酯组总死亡率下降 30%，心源性死亡率下降 31%；由于心衰恶化死亡和住院率降低 32%5 ，有力证明螺内酯在慢性心衰病人中的疗效。Bos 等6发现坎利酸
6、钾(canrenoate potassium)作为一种新型的醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少，可有效地减轻异丙肾上腺素引起的大鼠 MF。另一项研究表明长效袢利尿药托拉塞米(torasemide)能有效降低慢性心衰患者的 I 型胶原蛋白的合成，可以逆转 MF，而另一种长效袢利尿药速尿片却无此效果 。新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮(eplerenone)应用于临床，也取得了很好的治疗效果。 3 钙通道阻滞剂 有关钙通道阻滞剂(CCB)对 MF 影响的研究较少。Ramires 等发现CCB 可使由 ALD 或 Ang导致增高的心肌胶原浓度下降，抑制 MF 的形成。其具体机制可能为：细
7、胞内钙离子作为第二信使，有促进CFs 增殖的作用；另外，钙离子还参与某些生长因子的信号传导，而这些生长因子又促进 CFs 的形成。因而，CCB 可抑制 CFs 的形成，抑制心肌间质中胶原的聚积，最终防止和减轻 MF。Wahed 等的研究表明新型 CCB 普拉地平(pranidipine)对心衰具有保护作用，精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询其机制主要是抑制 TGF-1,型胶原 mRNA 的表达和防止心肌细胞肥大。 4 血管紧张素受体阻滞剂(ARB) Ang受体主要有 1 型(AT1)和 2 型(AT2)两种。AT1 受体几乎介导全部受体的生理功能与绝大部分病理功能，因此，阻断
8、 AT1 受体是逆转心肌纤维化的一个重要靶点。 虽然目前已有动物实验证实，ARB 能有效逆转高血压心脏重构，减少或防止 MF 的发生，但其作用机制尚未明确。可能的机制为：ARB 阻断 Ang受体的 AT1 亚型，减少 AT1 受体介导 Ang引起的各种有害作用；同时，反射性增高的 Ang将作用于 AT2 受体，并通过此受体发挥特别的心脏保护和改善心功能的作用。ARB 坎地沙坦可以下调 I 型和型胶原蛋白 mRNA 的表达，从而防止狗充血性心衰进程中的 MF。在大鼠自身免疫性心肌炎后出现的心肌病模型中，ARB 缬沙坦可有效地改善血流动力学和病理的改变，这种作用伴有心房利钠肽 mRNA 的下降9
9、。高血压患者接受 12 个月的氯沙坦治疗，发现氯沙坦可降低血浆中 PIP 和反映 I 型胶原合成和降解的指标 PIPCITP，说明氯沙坦有效调节 I 型胶原代谢，预示它有抑制心肌纤维化和缓解高血压患者心肌僵硬程度的能力 。Lim 等给予肥厚型心肌病转基因 cTnT-Q(92)大鼠模型 AT1 受体阻断剂氯沙坦干预后，发现转基因大鼠心脏中 I 型胶原容量下降，TGF-1 表达水平亦下降 50，不仅说明 AT1 受体阻断剂可逆转心肌纤维化，也证实了 Ang通过 AT1 受体介导机制调节 TGF-1 形精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询成，及刺激 TGF-1 的合成及释放，Shok
10、ei 等对有心肌重构的盐敏高血压大鼠给予贝那普利和缬沙坦干预，仅在 2 种药物联合应用的治疗组中，左室 ET-1 水平和羟脯氨酸含量有显著下降，而大鼠中已上调的心钠素(atrial natriuretic peptide，ANP)的信使核糖核酸下降幅度在联合用药组较单药物的干预组更为明显。 为了研究小鼠心肌细胞 AT2 受体过度表达能否通过一种激肽一氧化氮(kininNO)依赖机制而减弱 Ang诱致的心肌细胞肥大或间质纤维化，转基因或野生型小鼠皮下滴注 Ang(1.4 mgkg-1d-1 )或溶媒。转基因小鼠的 AT2 及 AT1 比例为 22及 37。Ang使两种小鼠收缩压升高相同。Ang使
11、心肌内冠脉产生明显的血管周围纤维化，转基因小鼠血管周围纤维化受抑制。同时给予HOE140(一种缓激肽 B2 受体拮抗剂)或 L-精氨酸类似物硝基精氨酸甲酯(L-NAME，一种 NO 合酶抑制剂)，转基因小鼠的血管周围纤维化抑制不出现。上述结果提示刺激心肌细胞的 AT2 受体，通过一种kininNO 依赖机制而减弱血管周围的纤维化。但该实验未发现两种小鼠心肌细胞肥大及间质纤维化程度有明显差异13 。而目前对AT2 受体的作用尚不十分清楚，需要进一步的研究。 5 -受体阻滞剂 心肌损伤和纤维化与内源性儿茶酚胺增多有关，如果阻断肾上腺素受体，则可保护心肌免受过量儿茶酚胺毒害，减轻心肌纤维化。现在临床
12、和科研多针对的是 受体肾上腺素能阻滞剂，可分为 3 类：选择性类，针对 1 受体，如美托洛尔；非选择性类，同时阻断精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询1、2 两种亚型，如普萘洛尔；对 1 和 受体皆拮抗，如卡维地洛。 Buchhom 等14将 17 例充血性心衰的幼儿分为两组，一组使用地高辛和利尿剂治疗，另一组加用心得安，结果显示，联用普萘洛尔组较对照组显著降低血浆中肾素，并抑制 ET-A 受体上调和一些生长因子基因表达，从而改善心肌重构。给大鼠给予 L-NAME 抑制一氧化氮合酶，导致其发生心肌纤维化，而此进程可被普萘洛尔和阿替洛尔改善，提示 受体阻滞剂可在治疗 NO 慢性缺
13、乏所导致的心肌纤维化中发挥作用15 。由于 受体阻滞剂有负性肌力作用，有些学者认为心功能储备很低，心肌纤维化较重的心衰患者不宜使用；但目前约有 20 个以上随机对照临床实验如 MERIT-HF、CIBISII等表明长期应用 受体阻滞剂 412 个月能逆转心室重塑， 受体阻滞剂已从“心力衰竭的禁忌证”转为常规治疗的一部分。 卡维地洛是一种兼具 肾上腺素能受体阻滞作用的新型非选择性 受体阻滞剂，具有血管扩张特性和抗自由基及抗氧化作用等。卡维地洛因其独特的药理特性成为临床和基础研究中一个令人瞩目的亮点。Grimm 等16 发现卡维地洛可降低后负荷增加所致大鼠肥厚心肌中的 40型、60 型胶原和 35
14、纤连蛋白，但对型胶原和层粘连蛋白无影响，对细胞外基质合成的影响可能是卡维地洛治疗充血性心衰的机制之一。另外，卡维地洛还可通过抑制血小板源性生长因子(PDGF)对心肌成纤维细胞诱导信号转导作用从而抑制心肌纤维化，这是其他 受体阻滞剂如普萘洛尔和美托洛尔所精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询不具备的作用17 。 6 羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂(他汀类) 他汀类药物为胆固醇合成限速酶羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，抑制 HMG-CoA 向甲羟戊酸转化，限制胆固醇生成。由于甲羟戊酸参与蛋白质的脂质修饰、细胞内 DNA 合成等除了胆固醇以外多种生物学过程，所以
15、近年来，他汀类药物除了调脂、抗动脉粥样硬化作用外，其抗心肌纤维化的作用越来越受人们重视。 Havashidani18等也发现氟伐他汀(10 mgkg-1d-1)抑制左室胶原酶 MMP-2、MMP-13 的表达，减少心脏胶原容积分数，减轻心梗后大鼠心肌肥厚和间质纤维化。Bauersaehs 等19在实验中发现普罗布考显著抑制心梗后大鼠 I 型胶原的基因表达和胎儿基因如 肌球蛋白重链的表达，后者是心肌肥厚的明显特征，并减少ET-A 的合成，改善心梗后的心肌重构。肥厚型心肌病的转基因兔子模型服用辛伐他汀(5 mgkg-1d-1 )12 周后，间质胶原容积分数下降 44，此作用可能与下调活化的胞外信号
16、调节酶(ERK1/2)水平有关20,但尚需进一步的临床实验验证该药疗效。 7 基质金属蛋白酶抑制剂 心肌间质胶原的蓄积是指胶原的合成和降解的比例失调，包括胶原的过量生成和胶原的降解抑制，大多数致纤维化因素都直接或间接与胶原降解系统有关。近年来心肌纤维化的研究越来越关注细胞外基质（ECM）降解方面，心梗后大鼠应用不抑制基质金属蛋白酶1(MMP-1)的选择性基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi)CP-471、474 干预精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询4 周后可减轻左室梗死区变薄和扩张程度，预防梗死区修复性纤维化，改善心肌重构。值得一提的是在该实验中，该选择性的 MMPi 并不影响新血管的生成 。另有实验证明基质金属蛋白酶抑制剂 PD166793(广谱 MM
