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1、溶出度,1,概念与适用范围 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题,2,溶出度概念： 指制剂（片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂）中有效成分在规定介质中溶出的速度与程度。 是反映制剂生物有效性的体外测定方法。,3,适用范围 溶解度在微溶以下的药物 溶解度虽在略溶以上，但处方与工艺造成阻溶的制剂 治疗剂量与中毒剂量接近的制剂 缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂、透皮贴剂等 易溶于水或极易溶于水的药物，也应考察溶出度 标准中未列溶出度项：如果全部企业样品均在15分钟内溶出85以上，则可以不将溶出度列入标准 标准中已列溶出度项：不要轻易删除溶出度项,4,体内外相关性 溶出度体外药物指标成分的溶
2、出方法 生物利用度体内血药浓度，尿药浓度法,5,概念和适用范围 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题,6,中、美、英、日四国药典收录情况,7,凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。 第一法 转篮法 第二法 搅拌桨法（浆法） 第三法 小杯搅拌桨法（小杯法）,8,第一法 转篮法,除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂900ml，注入每个操作容器内, 加温使溶剂温度保持在370.5，调整转速使其稳定。取供试品6片(个),分别投入6个转篮内，将转篮降入容器中，立即开始计时，除另有规定外，至45分钟时，在规定取样点吸取溶液适量，立即经不大于0.8m微孔滤膜滤过，自取样至滤过应在30秒
3、钟内完成。 取滤液，照各药品项下规定的方法测定，算出每片(个)的溶出量。,9,转篮分篮体与篮轴两部分， 均为不锈钢金属材料制成。 转篮旋转时， 摆动幅度不得超过1.0mm。,10,适用范围 胶囊、丸剂、片剂 漂浮的制剂 转篮与转轴：不锈钢或其他隋性材料 溶出杯：硬质玻璃或其他隋性材料 先降转篮，再开电机,11,优点 应用广泛 装置简单、成熟 缺点 制剂在篮中的位置对测定有影响 篮下流体力学死区 逸出气体对测定有影响 粘性物质易堵塞网孔 自动化比较困难,12,第二法 搅拌桨法,溶剂处理同第一法。取供试品6片(个),分别投入6个操作容器内，立即启动旋转并开始计时，其它同第一法测定。 用于胶囊剂测定
4、时，如胶囊上浮，可用一小段耐腐蚀的金属线轻绕于胶囊外壳或装入沉降篮(呈圆柱形，内径为12mm，长25mm，由10根不锈钢丝(丝径为1mm0.1mm)焊接而成。周围以间隔为3.5mm的不锈钢丝螺旋缠绕，上下两端以2根不锈钢丝十字形固定，一端可开关 。,13,首选方法 先降浆，再投药，后开电机 适用范围 片剂、胶囊、丸剂,14,优点 广泛应用，适用性强 易于自动化 缺点 流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出 桨底易形成“锥形堆积” 漂浮制剂不适用 对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离,15,由不锈钢金属材料制成。 旋转时摆动幅度
5、A、B不得超过0.5mm。,16,17,第三法 小杯搅拌桨法,除另有规定外，量取经脱气处理的溶剂100250ml注入每个操作容器内，以下操作同第二法。,18,适用范围 小剂量的片剂、胶囊、丸剂 仅供UVVIS测定 HPLC测定应采用篮法或桨法,19,流池法,20,桨碟法,21,方法建立过程,1、明确溶出度的目的 2、主药和辅料性质 3、溶出介质的选择 4、溶出仪器的选择 5、转速的选择 6、方法学的验证 7、溶出曲线的绘制,22,1、确定测定溶出度的目的,仿制：与被仿药物一致 创制：明确期望的溶出速率 急救药：数分钟内迅速溶出，如：硝酸甘油片 抗生素：根据抗生素后效应，采用脉冲给药，快速溶出，
6、使血药浓度迅速达MIC或MBC，减少不良反应，减少微生物变异； 如：-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类 抗生素一般不推荐缓释剂型 普通降血压、降糖制剂：先快速，后中低速 治疗慢性病的药物：慢速、恒速 缓释剂型：先快速，后恒速,23,1、确定测定溶出度的目的,确定溶出条件 仿制：与被仿药物标准一致 创制：研究选择方法 溶出条件、介质、含量测定方法 结果分析 仿制：溶出曲线比较 创制：确定取样点数、取样时间与溶出限度，进行体内外相关研究,24,2、主药和辅料性质,一是药物在不同pH条件下的溶解度，或在不同介质中的溶解度，二是药物在溶液状态下的药物的稳定性,25,2、主药和辅料性质,漏槽条件 漏槽条
7、件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的37倍。 漏槽条件即做溶出的最佳条件,26,3、溶出介质的选择,溶出介质的选择部分是根据药物溶解度和制剂规格确定的，以保证符合漏槽条件 溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。,27,3、溶出介质的选择,对于普通口服制剂的溶出行为考察需在pH1.26.8范围内进行。在方法的建立阶段，尚有必要对溶出前后的pH是否发生变化进行检查。,28,对于
8、药物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空时间可能是吸收的限速步骤，对于这类药物，溶出度检查主要是证明药物在胃液条件下可以快速溶出。 对于药物主要在肠道溶出的，如难溶性药物、弱酸，选择较高的pH范围（如pH6.8的人工肠液）可能是适宜的介质。,29,水最常用，良好脱气水的pH值为5.07.0 适用于溶解度对pH值不敏感的药物,30,盐酸溶液模拟酸性胃液的介质 适用于酸中稳定的药物 浓度一般为0.10.01mol/L，pH值一般为1.02.2,31,醋酸盐缓冲液模拟中等酸性胃液的介质 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为3.46.0 醋酸易挥发，导致pH值变化，溶出速率变化、测定时间长的药
9、物不宜采用醋酸盐缓冲液作介质,32,磷酸盐缓冲液(PBS)模拟中等酸性至弱碱性胃液或肠液的介质 浓度一般为0.05mol/L，pH值一般为4.57.6,33,介质的pH值 原则：根据体内吸收部位的pH值环境 药物溶解度对pH值的敏感性 药物的稳定性来选择介质的pH值 胃的pH值范围：1.27.6 十二指肠为3.16.8 小肠为5.26.0 胃内快速溶解并快速吸收的药物，选择低pH值，如盐酸溶液 肠道溶出的药物，一般选择较高pH值，如pH值6.8的PBS,34,35,介质的pH值 介质的pH值一般不超过7.6 如需使用更高pH值的介质，则应进行验证，证明其体内外溶出的相关性 肠溶制剂：建议先用酸
10、性介质，然后添加适宜温度的缓冲溶液，再用酸或碱调节至所需的pH值 该法的优点是操作简便、易于自动化，但应注意调节pH值时产生热对介质温度的影响,36,表面活性剂 不建议添加表面活性剂 必须加时：一般应 0.5 常用的表面活性剂：聚山梨酯2080、十二烷基硫酸钠等推荐：聚山梨酯2080，表面活性类似胃液 日本：表面活性剂只允许使用吐温，不得用有机溶剂,37,3、溶出介质的选择,大杯法（第一、二法）常用体积 为5001000ml 小杯法（第三法）常用体积 为100250ml,38,4、溶出仪器的选择,转篮法常用于胶囊，也可用于片剂； 桨法常用于片剂，也可用于胶囊； 对于小规格制剂的溶出度检查，可考
11、虑选用小杯法，介质体积可选择200ml； 对于片剂或胶囊溶出过程中转篮筛网被堵塞的，溶出度检查建议改为桨法 ； 漂浮的制剂选转篮法。,39,5、转速的选择,各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速，大部分在50100转/分。转篮法以100转/分为主；桨法以50转/分为主，小杯法以35转/分为主。 转篮法100转/分 桨法50转/分 小杯法35转/分,40,6、方法学验证内容,溶出度测定常同含量测定，采用HPLC、UV方法。 以下情况需重新方法学验证 测定所用的溶剂（溶出介质）不一致 测定浓度与不一致 测定制剂为胶囊剂或需去除糖衣、薄膜衣后测定含量的片剂，则均需重新进行溶出度测定方法验证。,41,
12、6、方法学验证内容,回收率 精密度 专属性（辅料、胶囊壳等的干扰试验） 线性 耐用性,42,6、方法学验证内容,回收率（范围不同于含量测定法） 高、中、低常设为50、限度浓度、100,43,6、方法学验证内容,专属性胶囊壳干扰 UV法，如空胶囊干扰大于标示量的25%，实验无效，如干扰不大于标示量的2% ,可忽略不计。 取6粒空白胶囊壳进行试验，工作量大，且由于干扰不一，会给测定结果带来误差。 故空胶囊干扰较大时，采用HPLC法测定。,44,7、溶出曲线的绘制,均一性试验（ 考察同一批样品的溶出曲线） 重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出曲线） 可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生
13、足够的样本量，直至药物溶出85%以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线,45,46,47,7、溶出曲线的绘制,对于溶出度检查10min或更靠前的时间点的各溶出数据的RSD大于20， 以及在其后的时间点的溶出数据RSD大于10，溶出结果就可以被认为具有高度变异性。,48,溶出结果的高度变异性使得处方、工艺等变化对制剂质量的影响无法进行测定和评估。 产生这种变异的原因可能有两种，一是制剂处方自身的原因，二是与溶出度检查方法有关的原因，如直接崩解后形成堆积物或片剂黏附于容器壁上等。,49,释放度,缓释制剂、控释制剂第一法 3个取样点 取样后补充相同体积液体,50,释放度,因为人体整个胃肠道系统pH值
14、的复杂多变性，故对一种缓释产品或两种缓释产品进行体外释放行为的评价时,需采用三种以上不同pH值介质，常选用的pH介质为pH1.0、pH5.4、pH6.0和pH7.4。,51,硝酸异山梨酯缓释胶囊的限度 本品每粒在0.5小时、2小时和8小时时的释放量应分别为标示量的30%以下、30%65%和70%以上。,52,释放度,肠溶制剂第二法 酸中释放量 缓冲液中释放量 有些需测耐酸力,53,概念和适用范围 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题,54,影响溶出度测定的因素,1.仪器因素 1.1 仪器的工作环境 环境温度、气流、强光 处理方法：置无强光照射、气流稳定的位置 振动 振动的能量
15、使样品溶出速率增加 振动频率50100 Hz时，影响较大 当仪器振动位移为0.025毫米时，溶出增加510 处理方法：远离振动源、底脚加减振海绵或橡胶隔垫,55,影响溶出度测定的因素,1.仪器因素 转轴的晃动 篮法：晃动在2.05.0mm时，水杨酸和泼尼松校正片溶出比晃动在2.0mm时增加5 桨法：晃动在1.02.0mm时，水杨酸和泼尼松校正片溶出比晃动在0.5mm时增加8和5 处理方法： 检测转轴杆的准直度 转轴杆实行双点固定 转轴杆应垂直挂放，不得横放，防止变形,56,影响溶出度测定的因素,1.仪器因素 仪器的水平度、转杆的垂直度 杯边高1mm，溶出量增加约3% 转杆倾斜 25，溶出量增大
16、225% 处理方法：用水平尺调正杯板水平；用直角尺验证转杆与杯板垂直度 转杆与溶出杯中心度 中心偏离1mm，溶出量约增加3% 偏离2mm，约增加8% 处理方法：用中心盘调正转杆与溶出杯的中心,57,影响溶出度测定的因素,1.仪器因素 搅拌速度 速度快溶出快 允差4 转杆、桨叶、网篮的溶出干扰 桨杆、叶、篮在介质中溶出，带来低波长（200-230nm）处的吸收干扰 处理方法：镀钛，316L不锈钢，涂膜,58,影响溶出度测定的因素,1.仪器因素 篮轴盘排气孔无法排气，使溶出量大幅下降 处理方法：确保篮轴盘小孔通畅；转篮旋转着进入溶出介质；清洗篮轴盘：用 10% 稀硝酸煮沸或超声10分钟左右，再改用水或乙醇煮沸（应在水浴中）1015分钟左右 转篮干湿的影响 湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质，可能使溶出增加 处理方法：2005年版药典专门增加规定
