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1、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现,Angiotensin converting enzyme inhibitors Captoptrl discoved,1,肾素血管紧张素醛固酮系统,Renin-Angiotensin-Aldosterone System RAAS系统是调节心血管生理功能的重要分泌系统。是一个复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。,2,3,这个系统包括两个关键酶,-肾素:是一种天冬酰蛋白酶,使血管紧张素原转化为血管紧张素 -血管紧张素转换酶:使血管紧张素转化为血管紧张素,4,5,血管紧张素(Ang)的作用,1、直接收缩血管(外周小动脉),而致血压升高
2、 2、刺激肾上腺皮质激素分泌和释放醛固酮作用,醛固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水,水钠潴留,以致增加血容量,升高血压。 3、经交感神经间接收缩血管(促进去甲肾上腺素从神经末梢释放。),6,RAAS系统的降压药物,肾素抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂,7,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,-pril,普利),这是一类发展较快的抗高压药,是临床上一线 降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药 物主要是使ACE失活,切断从Ang I到Ang II的 通路,同时又能使缓激肽不致分解失活,达到 降压的目的。,8,ACE -(Angiotensin Converting
3、 Enzyme),血管紧张素转换酶 是一种多肽酶,锌蛋白酶,该酶广泛存在于血浆及除子宫以外的组织中,尤其以肺部的活性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中,大量存在于血管内皮细胞的膜表面。 使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键水解,形成8肽的Ang II.,9,发展历史,寻找抗高血压新药可从三条路线着手: 1、鉴定天然存在的生物活性物质然后再合成它们 2、随机筛选各类化合物以寻找有活性的结构并修饰它们 3、根据受体位置的分子模型,从头设计药物,10,发展历史,从60年代中期开始,从美州(巴西)腹蛇中分离出多 种能抑制ACE的物质,即毒液中含有增强缓激肽舒张血 管作用的因子BPFs(缓激肽
4、增强剂),分离得到含有 5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因 可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。,11,发展历史,这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。 从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽(壬 肽抗压素) 。具有舒缓激肽那样的生理活性,并证 明不论在体内或体外均有对ACE有特异的竞争性抑 制作用。 血管紧张素 替普罗肽,12,发展历史,虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者的血压,在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。具有作用时间长,较安全的优点,但必需注射,口服无效。应用受到限制。 因此,寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑制剂
5、是研究的重点。,13,发展历史,对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认识。 1973年底,Byers和Volfenden发表了他们对羧肽酶A抑制剂研究的结果,羧肽酶是一个多肽水解酶,它专门从多肽的C-末端依次水解出氨基酸,其活性中心含有Zn+ ,附近还有一处带正电荷,这就使得活性中心区域有两个正电荷点。 双电荷酶抑制剂(biptroduct)-苄基琥珀酸(benzylsuccinic acid) 分子中含有两个阴电荷,且两电荷间距可与该酶的活性中心相匹配,证明它对羧肽酶有抑制作用。,14,15,发展历史,20世纪70年代中期,Ondetti等人根据酶对底物结合的选择性,并借助于
6、对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究,提出此酶位点的假想模型。 根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。 由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结构特征,因此设计的ACEI都含有脯氨酸的结构。,16,17,发展历史,琥珀酰脯氨酸(succinyl-L-proline) 结构 既有两个负电荷基团,距离又合适。 有抑制作用,但作用较弱。它抑制的活性,增强舒缓激肽的活性 而又不影响其他激动剂的作用,18,发展历史,D-2-甲基琥珀酰脯氨酸(SQ13297) 结构 动物静脉注射,有降压作用,且当口服较高剂量时也有降压作用。 药物-需要增强其内在活性,必须进一步增强抑制剂和酶间的 相互作用。 关键:寻
7、找更有效地与锌离子结合的功能基团。,19,发展历史,3-巯基丙脯酸(3-mercaptoptopanoyl-L-Proline) 结构 抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三个数量级。 而在酰胺键的-位上引入甲基,即得巯甲丙脯酸(卡托普利,Captopril),是1981年由美国Squibb药厂研制成功,为第一个上市的ACEI。 结构,20,发展历史,卡托普利结构上功能基的剖析,21,从先导化合物替普罗肽到卡托普利的改造过程,22,卡托普利,作用特点: (1)能特异阻滞AI-AII,而对AII受体无影响。 (2)最大优点能口服有效。 (3)能防止缓激肽失活。 理化性质: 由于巯基的存在,卡托普利易被氧化,
8、能够发生二聚反应而形成二硫键; 药物分子结构中的-SH,产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。,23,更上一层楼,利用双电荷产物的设计思想:去掉巯基,改用毒性更低的基团,又要保持活性,产生更久的效用。 结构类型 1、含巯基的ACE抑制剂 例如,卡托普利 2、含羧基的ACE抑制剂 例如,依那普利 3、含磷酸基ACE抑制剂 例如,福辛普利 所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素向血管紧张素的转化,并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与药动学方面不同。,24,更上一层楼,25,更上一层楼,26,更上一层楼,27,启示,1、生物学等学科的发展,各学科的紧密结合,为药物设计提供了学科基础和前体。 2、善于学习和借鉴相邻学科的先进成果。 3、要善于不断积累知识,坚持不懈地奋斗精神,学无止境。,28,谢 谢!,29,