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1、血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利的发现,Angiotensin converting enzyme inhibitors Captoptrl discoved,1,肾素血管紧张素醛固酮系统,Renin-Angiotensin-Aldosterone System RAAS系统是调节心血管生理功能的重要分泌系统。是一个复杂的调节血流量、电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。,2,3,这个系统包括两个关键酶,-肾素：是一种天冬酰蛋白酶，使血管紧张素原转化为血管紧张素 -血管紧张素转换酶：使血管紧张素转化为血管紧张素,4,5,血管紧张素（Ang)的作用,1、直接收缩血管（外周小动脉），而致血压升高
2、 2、刺激肾上腺皮质激素分泌和释放醛固酮作用，醛固酮则可促进肾小管主动重吸收钠和被动重吸收水，水钠潴留，以致增加血容量，升高血压。 3、经交感神经间接收缩血管（促进去甲肾上腺素从神经末梢释放。）,6,RAAS系统的降压药物,肾素抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂,7,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI，-pril，普利）,这是一类发展较快的抗高压药，是临床上一线 降压药。为现代血管药物发展里程碑。该类药 物主要是使ACE失活，切断从Ang I到Ang II的 通路，同时又能使缓激肽不致分解失活，达到 降压的目的。,8,ACE -（Angiotensin Converting
3、 Enzyme）,血管紧张素转换酶 是一种多肽酶，锌蛋白酶，该酶广泛存在于血浆及除子宫以外的组织中，尤其以肺部的活性最强。存在肺、肾、血液、血管壁中，大量存在于血管内皮细胞的膜表面。 使Ang I在第8和第9位的氨基酸残基之间的肽键水解，形成8肽的Ang II.,9,发展历史,寻找抗高血压新药可从三条路线着手： 1、鉴定天然存在的生物活性物质然后再合成它们 2、随机筛选各类化合物以寻找有活性的结构并修饰它们 3、根据受体位置的分子模型，从头设计药物,10,发展历史,从60年代中期开始，从美州（巴西）腹蛇中分离出多 种能抑制ACE的物质，即毒液中含有增强缓激肽舒张血 管作用的因子BPFs（缓激肽
4、增强剂），分离得到含有 5-13个氨基酸残基肽。BPFs增强缓激肽的作用的原因 可能在于抑制了酶对缓激肽的降解。,11,发展历史,这一线索促使他们开始研究与ACE有关的问题。 从蛇毒中分离提纯得到的九肽化合物替普罗肽（壬 肽抗压素) 。具有舒缓激肽那样的生理活性，并证 明不论在体内或体外均有对ACE有特异的竞争性抑 制作用。 血管紧张素 替普罗肽,12,发展历史,虽然替普罗肽是一个多肽。临床上证明为有效的抗高血压药。能有效降低继发性高血压患者的血压，在治疗心脏衰竭方面也有良好的效果。具有作用时间长，较安全的优点，但必需注射，口服无效。应用受到限制。 因此，寻找口服有效的新血管紧张素转化酶抑制剂
5、是研究的重点。,13,发展历史,对替普罗肽和其他肽类类似物的研究加深了对ACE性质的认识。 1973年底，Byers和Volfenden发表了他们对羧肽酶A抑制剂研究的结果，羧肽酶是一个多肽水解酶，它专门从多肽的C-末端依次水解出氨基酸，其活性中心含有Zn+ ,附近还有一处带正电荷，这就使得活性中心区域有两个正电荷点。 双电荷酶抑制剂（biptroduct）-苄基琥珀酸（benzylsuccinic acid） 分子中含有两个阴电荷，且两电荷间距可与该酶的活性中心相匹配，证明它对羧肽酶有抑制作用。,14,15,发展历史,20世纪70年代中期，Ondetti等人根据酶对底物结合的选择性，并借助于
6、对ACE具有类似性质的羧肽酶的研究，提出此酶位点的假想模型。 根据ACE底物的化学结构推测出ACE的活性部位模型。 由于脯氨酸对ACE有抑制作用的结构特征，因此设计的ACEI都含有脯氨酸的结构。,16,17,发展历史,琥珀酰脯氨酸（succinyl-L-proline） 结构 既有两个负电荷基团，距离又合适。 有抑制作用，但作用较弱。它抑制的活性，增强舒缓激肽的活性 而又不影响其他激动剂的作用,18,发展历史,D-2-甲基琥珀酰脯氨酸（SQ13297） 结构 动物静脉注射，有降压作用，且当口服较高剂量时也有降压作用。 药物-需要增强其内在活性，必须进一步增强抑制剂和酶间的 相互作用。 关键：寻
7、找更有效地与锌离子结合的功能基团。,19,发展历史,3-巯基丙脯酸（3-mercaptoptopanoyl-L-Proline） 结构 抑制活性大于琥珀酰脯氨酸三个数量级。 而在酰胺键的-位上引入甲基，即得巯甲丙脯酸（卡托普利，Captopril），是1981年由美国Squibb药厂研制成功，为第一个上市的ACEI。 结构,20,发展历史,卡托普利结构上功能基的剖析,21,从先导化合物替普罗肽到卡托普利的改造过程,22,卡托普利,作用特点： （1）能特异阻滞AI-AII，而对AII受体无影响。 （2）最大优点能口服有效。 （3）能防止缓激肽失活。 理化性质： 由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，
8、能够发生二聚反应而形成二硫键； 药物分子结构中的-SH，产生皮疹、味觉异常及蛋白尿。,23,更上一层楼,利用双电荷产物的设计思想：去掉巯基，改用毒性更低的基团，又要保持活性，产生更久的效用。 结构类型 1、含巯基的ACE抑制剂 例如，卡托普利 2、含羧基的ACE抑制剂 例如，依那普利 3、含磷酸基ACE抑制剂 例如，福辛普利 所有的抑制剂均能有效的阻滞血管紧张素向血管紧张素的转化，并且具有相似的治疗与生理作用。它们只不过在效能与药动学方面不同。,24,更上一层楼,25,更上一层楼,26,更上一层楼,27,启示,1、生物学等学科的发展，各学科的紧密结合，为药物设计提供了学科基础和前体。 2、善于学习和借鉴相邻学科的先进成果。 3、要善于不断积累知识，坚持不懈地奋斗精神，学无止境。,28,谢 谢！,29,
