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1、第一章绪论 一. 现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害 效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。 二. 研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。 第二章毒理学基本概念 1. 外源化学物 (xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质” 。 2. 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。 3. 毒效应：是指化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用，改变条件就可能影响毒 效应。 4. 毒物：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。 5.
2、损害作用（ adverse effect ） ：是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害， 或者降低生物体对外界环境应激的反应能力。有害作用也称为健康效应。 6. 非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界 不利因素影响的易感性也不应增高。 7. 适应：是生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。 8. 耐受：是早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。 9. 抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比有更多 的个体对该化学物不易感性。 10. 暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量，在实验情
3、况下，动物暴露剂量被称为给予 剂量。（暴露剂量又可分为潜在剂量和应用剂量） 潜在剂量：是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。 应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。 内剂量：为经吸收到机体血流的外源化学物的量。 靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联 系。也称为到达剂量。 生物有效剂量:在发生有害作用的细胞或部位的量，是到达剂量的一部分。 暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴 露期限及暴露频率。 11. 剂量 -反应关系的意义： （1） 、确认该效应是该化学物或药物毒性（或药效）反应
4、； （2） 、定量剂量 -反应的信息可确定所研究群体的平均（中位数）反应和易感性范围，并预 计易感人群发生反应的剂量； （3） 、剂量 -反应曲线的斜率给出了有效剂量范围内随着剂量的增加，受影响对象比例的变 化。 （4） 、剂量 -反应曲线左侧的形状特殊可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。 （5） 、 如果在类似条件下收集的信息，可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值 和范围； （6） 、 从剂量 -反应数据可得到未观察到效应水平（NOEL ） 或未观察到有害效应水平（NOAEL） ， 也可得到基准剂量。 12. 效应：量反应，表示暴露一定剂量外来化学物后所造成的个体、器官或组
5、织的生物学改 变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。 反应： 质反应， 指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般 以百分率或比值表示，如死亡率、 肿瘤发生率等。 其观察结果只能以“有” 或“无” 、 “异常” 或“正常”等计数资料来表示。 13. 靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 器官成为靶器官的原因： （1） 、器官在体内的解剖位置和功能 （2） 、该器官的血液供应 （3） 、具有特殊的摄入系统 （4） 、代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡 （5） 、存在特殊的酶或生化途径 （6） 、毒物与特殊的生物大分子结合 （7）
6、、对损伤的修复能力 （8） 、对特异损伤的易感性 14. 暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢物或与内源性物 质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。 效应生物标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标，包括反映早期 生物效应、 结构和（或）功能改变及疾病的三类生物标志，提示与不同靶剂量的外源化学物 或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。 易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有 或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。（易感性生物学标志可用以筛检易感 人群 ,保护高危人群）
7、15. 半数致死剂量或浓度(LD50 或 LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 （它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。） 16. 观察到有害作用的最低水平（LOAEL) ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种 物质引起机体 （人或实验动物） 某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物质、 品系的正常（对照）机体是可以区别的。 17. 未观察到有害作用的水平（NOAEL ） ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外 源化学物不引起机体（人或实验动物）发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。 18. 阈值：指一种物质使机体（人或实验动
8、物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值 时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。 19. 安全限值：是指对某种环境因素（物理、化学和生物）的总摄入量的限制性量值或在 生活和生产环境中各种介质（空气、水、食物、土壤等）中所规定的浓度和暴露时间的限制 性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和（或）间接 的有害作用。 20. 实际安全剂量(VSD) ：化学致癌物的VSD, 是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额 癌症发生率低于10-6,即 100 万人中癌症超额发生低于1 人. 21. 急性毒作用带（Zac ） ：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，Zac=LD50/
9、Limac。 22. 慢性毒作用带（Zch） ：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，Zch=Limac/Limch。 23. 毒理学的研究方法 1. 体内试验2. 体外试验3. 人体观察4. 流行病学研究 第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化 一 1. 脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。 2. 机体对于化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程（又称ADME 过程） 3. 生物转运：在这ADME 过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化学毒物穿越 生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。 4. 生物转化：代
10、谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为 新的衍生物的过程，称之为生物转化。 二主动转运：化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。 特点： （1）转运系统对于化学毒物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构特征的物质才能被 转运； （2）载体具有一定的容量，在底物达到一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限 （3）使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制； （4）需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程； 三蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组 织器官的现象称为蓄积。 四贮存库：凡是化学毒物蓄积的部位均可认为是贮
11、存库。 五常用的贮存库： （1）血浆蛋白作为贮存库 （2）肝脏、肾脏作为贮存库 （3）脂肪组织作为贮存库 （4）骨骼作为贮存库 六代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解 毒 七代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生 致突变、致癌、致畸作用，这种现象称为代谢活化。 八活性中间产物分四类：亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原反应物 九生物转化涉及两大类反应：相反应和相反应。相反应包括氧化反应、还原反应 和水解反应，相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱 甘肽结合及与氨基酸结合。 十1. 细胞色素P45
12、0酶系：细胞色素P450 含有的血红素铁在还原态时与CO结合所形成的 复合物在光谱450nm 处有最大的吸收峰而得名。又称为混合功能氧化酶（MFO）或单加氧 酶。 2. 细胞色素P450 酶系主要由三种成分组成，即血红蛋白类（细胞色素P450 和细胞色 素 b5） 、黄素蛋白（NADPH-细胞色素P450 还原酶）和磷脂。 3. 分类原则和命名方法（P54） 十一 . 相反应的辅因子 1.葡萄糖醛酸结合反应的辅因子主要为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 2.硫酸结合反应的辅因子是3 -磷酸腺苷 -5 -磷腺硫酸（ PAPS ） 十二 . 遗传多态性：系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。 十三
13、 . 酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种现 象称为酶的诱导。 诱导剂：凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。 第四章毒作用机制 一终毒物ultimate toxicant 是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、 导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性的化学物。 二促进毒物分布到靶部分的机制 .毛细血管内皮的多孔性 . 专一化的膜转运 . 细胞器内的蓄积 . 可逆性细胞内结合 三妨碍毒物分布到靶部位的机制 . 血浆蛋白结合 . 专一化屏障 . 贮存部位的分布 . 与细胞内结合蛋白结合 . 从细胞内排出 三终毒物与靶分子反应的类型： 1.非共价结合
14、2.共价结合 3.去氢反应 4.电子转移 5.酶促反应 四细胞应激的概念和分类 细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。 细胞应激分为热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激、遗传毒性应激 五遗传毒性应激：人体细胞启动自身防御网络系统以应对遗传物质DNA 免受外源遗传毒 物损伤的过程称为遗传毒性应激 六基因表达调节障碍 1.基因转录调节障碍 2.信号转导调节障碍 3.细胞外信号产生的调节障碍 七细胞稳态失调的机制 1.ATP耗竭 2.细胞内钙离子持续升高 3.ROS与 RNS的过度产生 八损伤修复机制 1.分子修复 2.细胞修复 3.组织修复 九修复障碍引起的毒性
15、1.炎症 2.坏死 3.纤维化 4.致癌作用 十表观遗传调控机制 1.DNA 甲基化 2.组蛋白修饰 3.染色质重塑 4.非编码 RNA 第五章毒作用影响因素 一 血/气分配系数： 当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺 泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。 二目前认为引起物种、品系、个体差异的主要因素有： 1. 解剖结构、生理与生化的差异 2. 代谢转化的差异 3. 代谢酶的遗传多态性 4. 修复功能的个体差异 5. 受体的个体差异 6.机体其他因素的影响 三联合作用的类型 （一）非交互作用 1. 相加作用：相加作用指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于
16、相同 的靶，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效 应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用 2. 独立作用：独立作用指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所 引发的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应，也称为简单的不同作用或反应/效 应相加作用 （二）交互作用 1. 协同作用：协同作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物 单独对机体的毒效应总和，即毒性增强 2. 拮抗作用：拮抗作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物 单独毒效应的总和。 第六章一般毒性作用 一. 一般毒性评价和研究的目的 1.确定受试物毒作用的表现和性质 2.确定受试物毒作用的剂量-反应 (效应 )关系 3.确定毒作用的靶器官 4.确定损害的可逆性 二实验动物选择基本原则: 选择对受试物吸收,代谢 ,生物化学和毒理学特征与人最接近的物种;自然寿命不太长的物 种;易于饲养和实验操作的物种;经济并易于获得的物种。 三急性毒性：是实验动物一次接触或24h 内接触多次一定剂量的某种外源化学物短期内 所
