药物溶液的形成理论

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1、第九章第九章 药物溶液的形成理论药物溶液的形成理论第一节第一节 药用溶剂的药用溶剂的种类及性质种类及性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂：以溶液状态使用的制剂：l 注射剂（包括高分子溶液注射剂）注射剂（包括高分子溶液注射剂）l内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂内服：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等；和酊剂等；l外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴外用：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等；耳剂、滴鼻剂等；一、药用溶剂的种类一、药用溶剂的种类（一）水（一）水水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定，水是最常用的极性溶剂，理化

2、性质稳定，生理相容性好，根据制剂的需要制成纯生理相容性好，根据制剂的需要制成纯化水、注射用水与无菌注射用水。化水、注射用水与无菌注射用水。（二）非水溶剂（二）非水溶剂醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。植物油类；亚砜类。二、药用溶剂的性质二、药用溶剂的性质溶剂极性大小常以溶剂极性大小常以介电常数介电常数和和溶解度参数溶解度参数衡量。衡量。 （一）介电常数（一）介电常数 (dielectric constant)l溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。能力，它反映溶剂分

3、子的极性大小。l介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值值C求得：求得： = C/C = C/C0 0l介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。小。l溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。 i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT； i=(Hv-RT)/ Vi 1/2 l两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。两组分的溶解度参数越接近，越能互溶。（二）溶解度参数（二）溶解度参数(solubility parameter)第二节第二节 药物溶解

4、度与溶出速度药物溶解度与溶出速度（一）药物溶解度的表示方法（一）药物溶解度的表示方法l溶解度溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量。在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量。l三种表示方法：三种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或溶剂中（或100g溶液或溶液或100ml溶溶液）溶解溶质的最大克数来表示；液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。表示。 3.中国药典中国药典药物溶解度有七种提法：极易溶解

5、、易溶、药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。一、药物的溶解度一、药物的溶解度（二）溶解度的测定方法（二）溶解度的测定方法1.1.药物的特性溶解度及测定方法药物的特性溶解度及测定方法l药物的特性溶解度药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。参数之一。l l特性溶解度测定方法

6、特性溶解度测定方法 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀解平衡，离心或过滤，取上清液并适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即药物的特性溶解度。率为零处即药物的特性溶解度。2.药物的平衡溶解度及测定方法药物的平衡溶解度及测定方法l药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测药

7、物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，荡至平衡，经滤膜过滤，测定药物在溶测定药物在溶液中的实际浓度液中的实际浓度S并对配制溶液浓度并对配制溶液浓度C作作图，图中曲线的转折点图，图中曲线的转折点A，即为该药物的即为该药物的平衡溶解度。平衡溶解度。平衡溶解度的测定曲线平衡溶解度的测定曲线C00S0SA注意事项：注意事项：无论测定哪种溶解度无论测定哪种溶解度都需在低温都需在低温（45）和体温（）和体温（37 ）两种条件下）两

8、种条件下进行；进行；如考察如考察pH对溶解度的影对溶解度的影响，应使用酸性响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统测定；和碱性两种溶剂系统测定；应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平应恒温搅拌并考虑不同药物达到溶解平衡的时间；衡的时间；取样温度与测试温度应一致，并滤除未取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。溶的药物。1.1.药物溶解度与分子结构药物溶解度与分子结构 -相似相溶相似相溶l氢键对药物溶解度影响较大氢键对药物溶解度影响较大 药物与溶剂间药物与溶剂间氢键氢键极性溶剂中溶解度极性溶剂中溶解度 极性溶剂中的溶解度极性溶剂中的溶解度 药物分子内药物分子内氢键氢键 非极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的

9、溶解度l有机弱酸弱碱药物有机弱酸弱碱药物可溶性盐可溶性盐溶解度溶解度l难溶性药物难溶性药物引入亲水基团引入亲水基团水中溶解度水中溶解度（三）影响药物溶解度的因素及（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法增加药物溶解度的方法2. . 溶剂化作用和水合作用溶剂化作用和水合作用l药物离子的水合作用与离子性质有关，阳药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合离子结合4个水分子。个水分子。l药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。度。l晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔晶型不同，导致晶

10、格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度也不同。点、溶解速度、溶解度也不同。 l溶解度和溶解速度由小到大顺序：溶解度和溶解速度由小到大顺序： 稳定晶型亚稳定晶型无定型稳定晶型亚稳定晶型无定型 水合物无水物有机化物水合物无水物有机化物3. 多晶型的影响多晶型的影响l可溶性药物：可溶性药物： 粒子大小对溶解度影响不大。粒子大小对溶解度影响不大。l难溶性药物：难溶性药物：粒径粒径2m时，粒径对溶解度无影响时，粒径对溶解度无影响；粒径粒径0.1100nm，溶解度随粒径减小而增加，溶解度随粒径减小而增加。l用用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物方程描述难溶性药物与粒子大小的关系。与粒

11、子大小的关系。4. 4. 粒子大小的影响粒子大小的影响5. 温度的影响温度的影响l温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热还是放热Hs0，溶解度随温度升高而升高；，溶解度随温度升高而升高； Hs0，溶解度随温度升高而降低。，溶解度随温度升高而降低。l药物溶解过程中，溶解度与温度关系式药物溶解过程中，溶解度与温度关系式： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中：式中： S1 、S2分别在温度分别在温度T1和和T2下的下的溶解度；溶解度； Hs溶解焓，溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。摩尔气体常数。lpH影响：影响：有机弱酸、弱碱及

12、其盐类在水中溶解有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶解度受度受pH影响很大。影响很大。 弱酸：弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)l同离子效应：同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响解的组分，则其在溶液中的相关离子浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。该药物溶解度大小的决定因素。l一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。子化合物时，其溶解度降低。6. pH与同离子效应与同离子效应l混合溶剂：混合溶剂：

13、指能与水任意比例混合、与水分子能指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇可与水组成混合溶剂。合溶剂。l潜溶剂：潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现极大值的溶剂的溶解度出现极大值的溶剂(cosolvent) 。l潜溶剂机理潜溶剂机理： （1）两溶剂之间发生氢键缔合）两溶剂之间发生氢键缔合 （2）改变了溶剂的介电常数）改变了溶剂的介电常数7. 混合溶剂的影响混合溶剂的影响（1 1）助溶剂）助溶剂：加入

14、第三种物质时，可增加难溶性加入第三种物质时，可增加难溶性药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。l机理：机理：可溶性络合物、复盐或缔合物可溶性络合物、复盐或缔合物l分类：分类：助溶剂分为两大类：助溶剂分为两大类： a.某些有机酸及其钠盐某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠、水杨酸钠、如苯甲酸钠、水杨酸钠、 对氨基苯甲酸钠等。对氨基苯甲酸钠等。 b.酰胺类化合物酰胺类化合物 如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙 酰胺等。酰胺等。8.添加物的影响添加物的影响举例：举例：

15、碘化钾：碘化钾：I2从从1 29501 20苯甲酸钠：咖啡因从苯甲酸钠：咖啡因从1 501 1.2乙二胺：茶碱从乙二胺：茶碱从1 201 5（2）加入增溶剂：）加入增溶剂：增溶增溶(solubilization)是指某是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂增溶剂，被增，被增溶的物质称为溶的物质称为增溶质增溶质。l对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为值为1518。l常用的增溶剂为

16、聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。酸酯类。 增溶的方式增溶的方式 a 内部溶解型内部溶解型 b 交错插入型交错插入型 c 表面吸附型表面吸附型 d 外壳溶解型外壳溶解型苯、甲苯苯、甲苯水杨酸水杨酸 对羟基苯甲酸对羟基苯甲酸 l每每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶剂能增溶药物的克数称增溶量增溶量。l增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性：增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到可防止药物被氧化，药物由于嵌入到 胶束中与空气隔绝而受到了保护；胶束中与空气隔绝而受到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上防止药物的水解，可能是因为胶束上 的

17、电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的 H+或或OH-接近药物的缘故。接近药物的缘故。 增溶剂的种类：增溶剂的种类：种类不同，其增溶量不一样。同系列的种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ；对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂对极性或非极性溶质，非离子型增剂剂的的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。性药物，结果则相反。 影响增溶的因素：影响增溶的因素： 药物的性质药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量

18、愈小。的分子量愈大，增溶量愈小。 加入顺序加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。增溶剂的量增溶剂的量 若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。变混浊。 二、药物的溶解速度二、药物的溶解速度药物的溶解速度：指单位时间药物溶解进药物的溶解速度：指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。入溶液主体的量。溶出过溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体程包括溶解和扩散两个过程，固体药物的溶出速度主要受扩散控制。药物的溶出速度主要受扩散控制。溶出速度可用溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：方程表示： dC/dt =

19、KS(Cs-C) dC/dt = D/VhS(Cs-C) （一）药物溶解速度（一）药物溶解速度l用用Noyes-Whitney方程分析主要影响因素：方程分析主要影响因素： 1. 固体的表面积固体的表面积 2. 温度温度 3.扩扩散层厚度散层厚度l片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加片剂、胶囊剂等剂型的溶出，还受处方中加入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。入的辅料以及溶出速度的测定方法有关。（二）影响药物溶解速度的因素和（二）影响药物溶解速度的因素和 增加溶解速度的方法增加溶解速度的方法第三节第三节 药物溶液的性质与测定方法药物溶液的性质与测定方法l半半透膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，透

20、膜溶剂侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧，最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的为溶液的渗透渗透压压(osmotic pressure)。l渗透压对注射液、滴眼液渗透压对注射液、滴眼液、输液等剂型具有、输液等剂型具有重要的意义。重要的意义。一、药物溶液的渗透压一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（一）渗透压l用用冰点降低法冰点降低法间接求得渗透压间接求得渗透压l毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与毫渗透压摩尔浓度比：指供试品与0.9% NaCl (g/ml)溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定：溶液毫渗透压摩尔浓度比率。其测定： 毫渗透压摩尔浓度比毫渗透压摩尔浓度比=

21、OT/OS 式中：式中：OT测得药物溶液的渗透摩尔浓度；测得药物溶液的渗透摩尔浓度； OS测得标准液测得标准液0.9% NaCl溶液的渗摩尔浓度。溶液的渗摩尔浓度。l渗透压比渗透压比1为等渗溶液，为等渗溶液，1时为高渗溶液，时为高渗溶液， 1时低渗溶液。时低渗溶液。（二）渗透压的测定方法（二）渗透压的测定方法（一）药物溶液的（一）药物溶液的pH1.生物体内的不同部位的生物体内的不同部位的pHl血清和泪液的血清和泪液的pH约为约为7.4，l胰液的胰液的pH约为约为7.58.0，l胃液的胃液的pH约为约为0.91.2，l胆汁的胆汁的pH约为约为5.46.9，l血浆的血浆的pH为为7.4，一般血液的

22、，一般血液的pH低于低于7.0或超过或超过7.8会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高会引起酸中毒或碱中毒，应避免将过高pH或或过低过低pH的液体输入体内。的液体输入体内。二、药物溶液二、药物溶液pH与与pKa值测定值测定2.药物溶液的药物溶液的pH药物溶液的药物溶液的pH偏离体液正常偏离体液正常pH太远时，容太远时，容易对组织产生刺激，配制输液、注射液、易对组织产生刺激，配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的液的pH。一般注射液的一般注射液的pH应在应在49范围内，否则将引范围内，否则将引起疼痛和组织坏死；滴眼液的起疼痛和组织坏死；滴眼液的

23、pH应为应为6.08.0。采用的采用的pH应考虑应考虑pH对药物稳定性与药物溶对药物稳定性与药物溶解性的影响。解性的影响。3. 药物溶液药物溶液pH的测定的测定 一般采用一般采用pH计，用玻璃电极为指计，用玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定。池进行测定。解离常数解离常数: : lpKa值是表示药物酸碱性的重要指示，值是表示药物酸碱性的重要指示， pKa值越大，碱性越强；值越大，碱性越强；（二）药物的解离常数（二）药物的解离常数 pKa酸性强度酸性强度碱性强度碱性强度12极弱酸极弱酸强碱强碱l药物的酸碱度按药物的酸碱度按pKa值可分为四级：

24、值可分为四级：l粘膜给药粘膜给药：药物溶液的表面张力，直接：药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需附，因此，对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力。要测定表面张力。l测定方法测定方法： 最大气泡法最大气泡法 吊片法吊片法 滴重法滴重法三、药物溶液的表面张力三、药物溶液的表面张力l黏度：指流体对流动的阻抗能力。黏度：指流体对流动的阻抗能力。l涉及剂型：注射液、滴眼液、高分子溶液、涉及剂型：注射液、滴眼液、高分子溶液、乳剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等。乳剂、混悬液、凝胶剂、软膏剂等。l粘度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等。粘度有动力黏度、运动黏度和特性黏度等。l用黏度计（毛细管式和旋转式）测定黏度。用黏度计（毛细管式和旋转式）测定黏度。四、药物溶液的黏四、药物溶液的黏 度度