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1、缺血性卒中的抗栓治疗及溶栓治疗,北京天坛医院神经内科,RECOMMENDATION,RECOMMENDATION,RECOMMENDATION,RECOMMENDATION,缺血性卒中的病因,心瓣膜病 心房颤动 左心室栓子 主动脉弓斑块 颈动脉狭窄引起血流下降 颈动脉斑块引起动脉源性栓塞 颅内动脉粥样硬化 穿支动脉病变,心源性栓子20%,不同种类的卒中发生的构成,30%的卒中找不到明确的原因，给卒中的最 佳抗栓治疗的选择带来了困难,NINDS,TISSUE PLASMINOGEN ACTIVATOR FOR ACUTE ISCHEMIC STROKE,THE NATIONAL INSTITUT
2、E OF NEUROLOGICAL DISORDERS AND STROKE rt-PA STROKE STUDY GROUP,3h内tPA使用的大样本临床试验,第一部分,291名发病3小时内的患者,tPA,对照,0 24h,随机、盲法、设有对照,NIHSS改善4分，或者是入组24h内神经功能完全恢复为改善,3h内tPA使用的大样本临床试验,第二部分,333名患者,tPA,对照,0 平均随访 3年,随机、盲法、安慰剂,NIHSS、Barthel指数、改良的Rankin评分、Glasgow结局评分,P=0.30,P0.001,NINDS试验的第二部分,NINDS的结论,In conclusion
3、, despite an increased incidence of intracerebral hemorrhage, an improvement in clinical outcome at three months was found in patients treated with intravenous t-PA within three hours of the onset of acute ischemic stroke. 对急性缺血性卒中发病3小时内的病人静脉使用t-PA虽然会增加颅内出血的风险，但可改善3个月时的预后。,ECASS,Intravenous thrombol
4、ysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke.,The European Cooperative Acute Stroke Study,入组标准：发病6小时之内的，大脑半球急性缺血性卒中，中到重度神经功能缺损，在CT上没有大面积早期梗死的征象,620名患者,t-PA组 n=315,对照组 n=305,0 1月 3月,前瞻，双盲，随机，多中心，对照,初次分析包括3个月的BI及RS,二次分析包括1个月时综合使用BI、RS及Scandinavian 卒中评分，及1个月的死亡率,ECASS
5、结论,静脉溶栓可有效改善某些亚组的缺血性卒中病人的神经功能预后，这些病人包括中到重度神经功能缺损，初始CT上没有梗死面积扩大的征象。然而，确定这些亚组很困难，主要依据早期CT上梗死的征象。由于接受治疗的病人出血及死亡的风险增加，不建议将静脉溶栓用于未经选择的缺血性卒中的病人。,ATLANTIS,Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke,目的：检验t PA对急性缺血性卒中发病3到5小时之内的病人的安全性及有效性,设计：III期、安慰剂对照、双盲、随机临床试验，从1993年12月到19
6、98年7月，随访90天。,Content,Acute Ischemic Stroke: Thrombolytic Therapy in Acute Stroke AIS: Patients not Eligible for Thrombolysis DVT/PE prophylaxis in patients with ICH Stroke Prevention Cerebral Venous Sinus Thrombosis,急性缺血性卒中的溶栓治疗,RECOMMENDATION,对确切发病在3小时之内的，符合要求的患者，推荐IV tPA： 0.9mg/kg（最大不超过90mg），其中总剂量
7、的10%要弹丸式注射，剩余药物静脉注射时间不少于60分钟 Grade 1A,AIS3小时之内的IVtPA治疗,入选标准： 年龄大于18岁 有明确的神经功能缺损症状，临床上诊断为卒中 治疗之前明确的发病时间小于180分钟 基线CT没有发现ICH的证据,AIS3小时之内的IVtPA治疗,排除标准： 小卒中或症状、体征迅速改善 CT表现出ICH的征象 ICH的病史 卒中开始出现痫性发作 3个月之内发生过卒中或严重的头部创伤 2周之内有大手术或严重的创伤 3周之内的胃肠道或泌尿道出血 收缩压185mmHg,舒张压110mmHg,需要强化降压治疗 血糖400mg/dl(22mmol/l) 表现为蛛网膜下
8、腔出血的症状 1周之内的不可压迫的动脉穿刺或腰穿 血小板计数15S，INR1.7）,Meta分析,Cochrane卒中小组评价了急性卒中溶栓治疗的时间-治疗效应 Corhrane meta分析包括的研究 使用tPA NINDS ECASS（欧洲急性卒中合作研究） ECASS II 使用链激酶 MAST-I （多中心急性卒中试验-意大利 ） MAST-E （多中心急性卒中试验-欧洲 ） ASK （澳大利亚链激酶试验 ） 在这项分析中NINDS病人超过病人总数的50%,Meta分析,死亡率,Meta分析,终点事件包括死亡及生活不能自理 溶栓治疗组病人的死亡或生活不能自理发生率为55.2%，而对照组
9、的为68.3%（OR值为0.58，95%CI 为0.5-0.7，双侧p=0.00002，绝对风险降低13.1%） 溶栓治疗组的死亡率（22.3%）高于对照组的（20.7%），没有统计学意义（OR 1.11，95%CI为0.84-1.47）,Pooled 数据分析,ATLANTIS急性非介入治疗缺血性卒中的阿替普酶溶栓治疗 ECASS NINDS 6个随机对照试验的病人原始资料 样本数为2775,Pooled 数据分析,Pooled 数据分析,0-90min OR 2.8 95%CI 1.8-4.5 91-180min OR 1.6 95%CI 1.1-2.2 181-270min OR 1.4
10、 95%CI 1.1-1.9 271-360min OR 1.2 95%CI 0.9-1.5 4.5小时内可使病人获益，但获益是逐渐减小的,Pooled 数据分析,tPA导致的重要的脑实质出血率为5.9% 安慰剂组的为1.1% p0.01 症状性颅内血肿（ICH）的与发病-治疗时间没有显著关联（p=0.7） 症状性颅内出血与基线水平的卒中严重程度也没有显著关联（p=0.10）,3h内tPA使用的大样本临床试验,四个大样本的试验使用了不同的剂量，不同的治疗时间窗以及不同的评价IV tPA的治疗方案 NINDS ECASS I ECASS II ATLANTIS 只有NINDS试验专门针对卒中发病
11、三小时之内的病人,3h内tPA使用的大样本临床试验,NINDStPA急性卒中研究分为两部分，是一个随机、盲法、设有安慰剂对照的研究，入组病人为有明确发病时间的发病3小时之内的病人,3h内tPA使用的大样本临床试验,tPA组病人与安慰剂组病人的基线NIHSS是不同的 91分钟到180分钟组的tPA病人良好预后的数量增加了 0到90分钟组的病人良好预后减少了 调整后 90分钟内的t PA组的病人3个月的良好预后OR值为2.11（95%CI，1.33到3.35） 91分钟到181分钟的为1.69（95%CI，1.33到3.35）,IV期临床研究,两项正规的前瞻性IV期临床研究验证了tPA使用的预后
12、使用了NINDS制定的规则 时间窗严格限制在了3小时之内 使用了标准的病例报告表 入选了连续的病人,IV期临床研究,阿替普酶标准化治疗逆转卒中研究 美国75个医学中心 ：24个研究机构 33个社区 389名病人 发病到接受治疗的时间中位数为2小时到44分钟 基线NIHSS中位数是13 平均年龄为69 岁,IV期临床研究,卒中发病30天 35%的病人的预后良好（改良RS，0到1） 43%的病人功能上生活自理（改良RS，0到2） 13%的病人死亡,IV期临床研究,良好预后的预测因素 基线NIHSS10 基线CT无较大的异常 年龄85岁 基线平均动脉压较低,IV期临床研究,加拿大Activase治疗
13、卒中的有效性研究 加拿大的60个中心 ：25个研究机构 35个社区 1132个病人 治疗时间中位数是150分钟 基线NIHSS中位数是14 平均年龄为70 岁,IV期临床研究,发病90天 36%的病人有非常好的预后 总体的死亡率为21% 症状性脑出血的发生率为4.6% 多因素分析得出的ICH预测因素 血糖水平增高（OR，1.6；95%CI 1.2到2.3） 发病-治疗时间（OR 1.2；95%CI 1.0到1.5）,IV期临床研究,这两个IV期临床试验的结果表明它们的安全性及临床预后与NINDS试验具有可比性，并且症状性ICH的发生率有降低的趋势 第三个研究SIT-MOST（卒中监测中溶栓治疗
14、的安全性研究）正在欧洲进行,常规临床实践中的报道,已发表的有关tPA的临床常规使用总体上得出的结果是tPA有助于病人的预后，症状性颅内出血的发生率通常7% 关于tPA最大的多中心调查报道的症状性ICH发生率为6% 1205个病人 回顾性研究及前瞻性研究,常规临床实践中的报道,Logistic回归模型发现年龄、卒中严重程度、血糖升高、血小板减少及早期大面积的CT改变是症状性ICH危险因素,常规临床实践中的报道,为了保证tPA的合理、安全使用，严格遵守用药规则及经验是非常重要的 在几项研究中违反使用规则使症状性ICH的发生率增高 一项社区调查研究了1997年至1998年29个克利夫兰地区医院的70
15、名病人，症状性ICH的发生率为15.7%，其中的50%病人的tPA使用违反了国际治疗指南。这种特别高的ICH发生率强调了需要严格遵守指南的规定以及临床经验。,RECOMMENDATION,对病变范围较大（大于1/3MCA分布区）且CT上明显可识别的低密度，反对进行溶栓治疗 Grade 1B,Remark,Minor ischemic changes on CT are commonly present and subtle or small areas of hypodensity or loss of gray-white distinction, obscuration of the le
16、ntiform nucleus,or the presence of a hyperdense artery are not a contraindication to treatment.,AIS3到6小时的IVtPA治疗,推荐： 对于没有经过选择的，发病时间3h 但6h的AIS病人，建议医师不要使用IV tPA,Grade 2A,Meta分析,ATLANTIS ECASS ECASS II,Meta分析,51% 57%,10% 3%,Large-scale试验,P0.001,脑实质出血,Large-scale试验,ECASS得出结论： 卒中发病6h之内使用tPA可能有效，前提是治疗前头CT无大面积梗死的征象,ECASS I与NINDS的区别,
