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1、CYP450酶与临床用药,刘晨晖,CYP450酶简介,代谢底物与常见酶抑制、诱导剂,基因多态性,内容,定义：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境下，发生的一系列化学反应，导致药物化学结构的改变，又称为生物转化。 部位：主要发生在肝脏，肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织也有分布。 阶段：分为I相反应和II相反应。I相反应：药物的氧化、还原、水解反应。II相反应：药物由相反应生成的初级代谢物与体内物质结合反应。,药物代谢,细胞色素P450(cytochromeP450或CYP450,简称CYP450)为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，它参与内源性物质（激素等）和外源性物质(药物、毒物等）的代
2、谢。 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名。 氨基酸同源性40%视为同一家族，族用阿拉伯数字表示，主要有CYP1、CYP2、CYP3三大家族。,CYP450,参与药物代谢的主要酶类,人肝中相和相代谢酶,相酶 相酶,CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原酶,谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶 硫转移酶,CYPS参与了90以上的药物代谢。,P450亚族在药物代谢中的作用： CYP3A4，约占药物50% CYP
3、2D6，约占药物30% CYP2C9，约占10% CYP1A2，约占4% CYP2A6 和 CYP2C19各占2%,酶的底物（Substrates） 抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70% 诱导剂（inducers）药酶活性增强，使其他药物或本身 代谢加速，占代谢性相互作用的23%,药物与CYP450关系,竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物这间的竞争，抑制彼此的代谢。 机制基础抑制：也叫自杀性抑制，酶的结构被破坏或者蛋白质被修饰造成永久性失活。如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚
4、铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。 非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2,CYP450酶的抑制,常见肝酶的抑制剂、诱导剂和主要被其代谢的药品表,常见P450酶抑制强度分级,Inhibition of tropical fruits on CYP3A,Hidaka M, Okumura M, Fujita K, Ogikubo T, Yamasaki K, Iwakiri T, Setoguchi N, Arimori K Drug Metab Dispos 2005;33:644-648.,Company
5、Logo,使生物利用度增加5%： 尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁 使生物利用度增加1520%： 非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17-雌二醇 使生物利用度增加3040%： 环孢素、地尔硫卓、炔雌醇、咪达唑仑、三唑仑、维拉帕米 使生物利用度增加60%：硝苯地平 使生物利用度增加70%：奎尼丁 使生物利用度增加80%以上： 氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素（新抗凝）,葡萄柚汁对各药影响不同,胺碘酮和西咪替丁合用致胺碘酮中毒,病例：女性患者，67岁，心律失常。 患者因心律失常服用胺碘酮200mg po bid，症状控制良好，后因反流性胃炎，医生开具H2受体拮抗剂西咪替丁40mg p
6、o bid.2日后患者出现嗳气、呕吐、疲倦感、无力感等。减少胺碘酮剂量后，患者症状消失。 胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代谢，西咪替丁对CYP3A4有抑制作用，导致胺碘酮药物血药浓度升高而引起不良反应，同时胺碘酮治疗窗较窄，过量易中毒。 可选用法莫替丁、雷尼替丁等没有CYP抑制作用的药物。,抗肿瘤药物与CYP450,伊马替尼相互作用,代谢主要途径：CYP 3A4 代谢次要途径：CYP 1A2，2D6，2D9，2C19,伊马替尼相互作用,1.伊马替尼与利福平（CYP3A4诱导剂） 联用，伊马替尼AUC降低74%，与苯妥英钠（CYP3A4诱导剂）联用，AUC降低80%；与酮康唑（CYP3A
7、4抑制剂）联用，AUC升高29%。 2.伊马替尼（CYP3A4抑制剂）与辛伐他汀联用，辛伐他汀AUC升高29%，伊马替尼（CYP2D6抑制剂）与美托洛尔联用，美托洛尔AUC升高23%。伊马替尼与华法林存在潜在的药物相互作用，避免联用。,靶向药物与CYP450,吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、依马替尼、阿帕替尼等酪氨酸激酶抑制剂和坦西莫司、依维莫司雷帕霉素靶蛋白抑制剂主要由CYP3A4代谢，药物受CYP3A4抑制剂或诱导剂影响明显。,CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学,实验对象：24例健康受试者，其中12名EMs，12名PMs，男女各半。 试验方
8、法：24例受试者空腹口服兰索拉唑30mg，用LCMS/MS法测定14h内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。 结果：,兰索拉唑,5-羟基兰索拉唑,曾晓晖,石磊,关慧等.中国CYP2C19强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学J.中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.,药物代谢能力分型,CYP450酶的代谢能力是有基因决定的。 CYP450酶的基因在不同的个体内存在着多态性，造成药物治疗的个体差异。 根据人P450酶基因型我们将药物作为底物代谢能力分为：,快代谢型 (EM),慢代谢型 (PM),超强代谢型 (UM),李纳, 施孝金. 细
9、胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200,CYP3A4，CYP2D6基因多态性对镇痛麻醉药品影响,阿片类（芬太尼，舒芬太尼，阿芬太尼）镇痛麻醉药清除率在个体间存在变异可能是与CYP3A4基因的差异性及CYP3A4介导的药物相互作用有关。慢代谢患者增强芬太尼镇痛作用，易降低用量。 可待因、曲马多、羟考酮的药效和不良反应个体差异与CYP2D6基因多态性有关。术后用曲马多镇痛快代谢患者术后疼痛评分较高，镇痛效果差。 于景娴，池里群等，肝药酶基因多态性及其对镇痛麻醉药品的影响，临床药物治疗杂志J，2014,7(12):45-47,谢谢聆听！,Thanks for listening！,
