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1、中药研究资料的撰写格式及 常见问题分析,湖北省中药现代化技术研究中心 武汉健民药业集团股份有限公司,二零零五年十二月,熊富良,概 要,生产工艺研究资料及文献 质量研究工作的试验资料及文献资料 药品标准草案及起草说明 药品稳定性研究的试验资料及文献资料 药学研究资料综述 药理、毒理及临床研究相关药学问题 对主要研究结果的总结与评价,一、生产工艺研究资料及文献,处方 制备工艺:包括前处理、制法 工艺流程图 工艺研究资料,（一）复方中药新药,格式,剂型选择依据 处方中药味的有效成分及提取选择依据 醇提工艺条件的确定 水提工艺条件的确定 制剂成型研究 中试研究,工艺研究结果,一、生产工艺研究资料及文献
2、,（1）处方中药味的炮制与来源不明确 白术-白术（炒）、陈皮-陈皮（炒）、 五味子-南、北五味子、麦冬-杭麦冬、湖北麦冬 （2）制法中辅料用量不明确 例：“制粒：取1份干膏粉，与适量微粉硅胶混匀，用70%乙醇制粒。“此处适量不妥，应明确”？份“,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、生产工艺研究资料及文献,（3）剂型选择理由不充分 一般的讲，每个剂型各有利弊，剂型选择应考虑到：,（一）复方中药新药,常见问题分析,日服用生药量及出膏率 主要有效成分的溶解性与生物利用度 主要有效成分的稳定性 适用人群的顺应性 成型的可能性 辅料、工时、能耗的成本 企业的生产条件,一、生产工艺研究资料及文献,（4）
3、活性成分与有效成分区分不清 活性成分广指有生物活性的 有效成分特指影响功能主治的活性成分 如枳实通常为通便处方用药，所含辛弗林与血压升降有关，但与 通便无关，在工艺设计时可以不考虑 （5）醇提与水提研究时因素考虑不全面，正交设计不合理 因素包括溶媒种类、用量、浓度、提取时间、提取次数、药材形 状等，还包括交互因素 提取时间与提取次数不宜合并为一个因素,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、生产工艺研究资料及文献,（6）醇沉工艺因素考虑 乙醇浓度、浸膏相对密度、沉降时间 （7）考核指标 指标结果不是含量（mg/g），而是总量（mg） （药材-浸膏-含量（mg/g）-总量（mg） 两个以上考核指标
4、时，应根据作用的重要性与大小，设定权重系数。,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、生产工艺研究资料及文献,（8）干燥形式有可能影响有效成分与性状 减压真空干燥 常压干燥 有效成分的稳定性 沸腾床干燥 生产条件 喷雾干燥 性状描述 一步制粒,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、生产工艺研究资料及文献,（9）成型工艺研究辅料选择 成型可行 提高生物利用度（分散片） 稳定性良好 成分控制 对疗效和安全性的影响 （10）中试 规模不够（10倍处方量与中试设备规模要求) 批次不够，数据图谱失真 （11）缺少工艺研究结果总结,（一）复方中药新药,常见问题分析,一、生产工艺研究资料及文献,处方 制备工艺
5、:包括前处理、制法 工艺流程图 工艺研究资料,（二）简改与仿制中药,格式,剂型的选择 提取工艺研究 成型工艺研究,简改前后工艺比较 中试研究 工艺研究小结,一、生产工艺研究资料及文献,（1）标准不明确,常见问题分析,（二）简改与仿制中药,没有处方制法项（含大部分新药转正标准） 处方制法项不完整（如处方中药味没有剂量，制法项关键参数不明确） 制法项制成总量不明确 用法用量不明确 部分公开的已有国家标准明确，但后期经过修订而未再公开公布,（2）确定工艺条件时没有结合质量标准的提高选择检测指标 （3）考察工艺条件时使用处方药材量太少，实验误差较大，得出的结论不可靠,一、生产工艺研究资料及文献,（4）
6、使用新设备、新辅料、新干燥方式、新制粒成型工艺时，没有充分的试验数据来说明与原工艺条件生产的产品质量的异同 （5）简改中药未能充分说明新剂型的依据（理由），所改分散片、泡腾片、口崩片缺乏依据与必要性 泡腾颗粒不再作为剂型考虑（只作为颗粒剂一种规格） （6）缺乏对原提取工艺合理性的研究，确有不合理时，不宜 仿制 （7）缺乏工艺研究小结,常见问题分析,（二）简改与仿制中药,二、质量研究工作的实验资料及文献资料,处方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料 与质量有关的主要化学成分及理化性质的研究资料,格式,定性研究 定量研究,二、质量研究工作的实验资料及文献资料,（1）仅罗列化学成分，没有分析与本
7、处方中有效成分与不相关成分 （2）君臣佐使与有效成分的结合分析考虑不够 （3）缺乏总体对质量控制的设计与分析 （4）研究资料反映的定性、定量研究不充分，尤其是该上而上不了的理由不充分,常见问题,处 方（处方量应制成1000制剂单位） 制 法（写出关键工艺条件、技术参数） 性 状（颜色、性状、剂型、气、味） 鉴 别（除经验鉴别外、其他同前） 检 查（制剂通则+其他）浸 出 物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿） 指纹图谱（仅对中药注射剂）含量测定（总成分、单一成分）功能主治用法用量 注 意规 格 贮 藏有 效 期,三、药品标准草案及起草说明,（一）格式,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（
8、1）处方组成不明确、书写不规范,多药用部位药材应明确药用部位（如：根、茎、叶、花、子等 炮制品应注明 多来源的药物应明确使用的品种，如党参（党参、素花党参、川党 参）等 处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确 处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（2）检查项研究,剧毒药、有毒药没有制订限度检查项 分散片只进行“片剂”一般检查项目，未进行溶出度和分散均匀性检查 泡腾片没有按照药典（温度为1525，崩解时间5分钟）要求检查，自行规定为热水、开水或温水等,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（3）鉴别研
9、究,缺少阴性对照 阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点 多来源药材应比较TLC图是否一致，例：甘草(乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草），秦艽（四个来源） 斑点拖尾，显色不清楚，特征斑点难以观察,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（3）鉴别研究,显色剂选择不当：应首选专用显色剂，再选通用显色剂 背景太深，影响观察特征斑点 供试品溶液制备方法不当：例如样品本身为提取物不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可 彩照不符合要求：Rf值不一致；对照品与样品斑点大小差别过大；斑点颜色失真（黄连素、延胡素乙素斑点非黄色）；一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）。最好不要用电脑
10、扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（4）含量研究,采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解样品至刻度 UV（比色法）中，样品、对照品吸收曲线，入max位置在2nm，可用。如不一致，方法不成立 计算分光法一般不收载中药质量标准，因干扰因素不定，现HPLC、TLCS的应用，可代替计算分光法 回收率试验、加入对照品太迟，没有参与提取纯化，不符合要求 选对照品时，总成分不能做对照品、因组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（4）含量研究,样品中含有多种不同来源的同一类成分，不能依某种对照品测总含量
11、（如皂苷）人参、知母、黄芪、赤芍。黄芪甲苷，人参皂苷Re、Rg1 中西药复方的品种没有研究建立每一味化学药成分的含量测定方法 对所测成分含量太低（小于万分之一）或其它原因不能完成含量测定方法的，没有提供详细资料并酌情增加浸出物的测定方法 制订含量限度提供的数据太少，应生产多批药材、生产至少10批成品，提供20个数据制定,三、药品标准草案及起草说明,（二）常见问题分析,（5）其它问题,在简改与仿制研究中,不宜轻易去掉原鉴别或含测项 对原标准中检验方法需要修订的,没有提出充分的理由,且未进行方法学考察,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,（一）格式,（一）正常室温稳定性试验和结果,试验目的 试
12、验条件 样品来源 考察项目和要求 性状 鉴别 检查 含量测定 微生物限度检查 稳定性考察小结,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,（一）格式,（二）加速稳定性试验和结果,试验条件 样品来源 考察项目和要求 性状 鉴别 检查 含量测定 微生物限度检查 稳定性考察小结,（二）常见问题分析,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,没有按修订提高的质量标准草案进行全面考察 没有说明试验所用的具体包装及提供质量标准 对于多种包装材料，仅对一种包材进行稳定性试验 稳定性周期较短，不能为品种的有效期确定提供充分依据 申报生产时,处方或工艺发生变化时,未应用改变后的处方或工艺生产的样品进行稳定性研究 申报
13、生产时,未提供临床研究用样品的完整的稳定性研究资料,（二）常见问题分析,四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料,申报生产时,研究资料未明确样品的批号、批量、来源（是否为生产单位生产）、包装和实验条件 申报生产时,仅提供申请临床小试样品的稳定性研究资料 申报生产时,稳定性资料中结果的描述欠准确，未量化及提供相关的图谱,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,剂型选择及规格确定的依据 根据文献和/或试验结果，简述剂型选择及规格确定依据 临床批件情况 简述临床批件号和获得时间，临床批件中遗留问题等,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,制备工艺及研究内容,简述【制法】，明确临床前后的一
14、致性；若为改剂型或改工艺品种，还需简述现工艺与原工艺不同及参数变化 简述工艺路线 简述制备工艺参数及确定依据，如提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的方法、考察指标等 简述中试研究结果和质量检测结果，包括批次、规模、投料量、敷料量、中间体得量（得率）、成品量和成品率，说明工艺是否稳定 评价工艺的合理性,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,质量研究及质量标准,说明原、辅料法定标准出处、药材检验依据及建立的质量控制方法和限度 简述中间体质量标准及主要检测项目 简述质量标准内容及未列入标准的研究内容 简述列入鉴别项目，方法及结果 说明对未列入质量标准中的药味进行的研究工作及未列入的理由
15、说明鉴别用对照品或药材的来源 说明检查项目、检查方法及结果；与安全性有关的指标所建立的质量控制方法和限度,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,质量研究及质量标准,简述含量测定指标和方法确定的依据、测定样品的批次、含量限度制订及依据、对照品来源及纯度 说明自检样品的结果 评价质量标准可控性，与安全性、有效性的相关性,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,（初步）稳定性考察,简述稳定性考察结果，包括考察样品的批次、时间、方法、拟订的贮藏条件、考察指标、考察结果、直接接触药品的包装材料和容器 评价产品的 稳定性 拟订的有效期及确定依据,五、药学研究资料综述,（一）主要研究结果综述,
16、说明书、包装、标签,简述内包装材料及包装材料的注册证、质量标准 简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、 【贮藏】、【包装】、【有效期】等,五、药学研究资料综述,（二）分析与评价,对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结，分析各项药学研究工作之间的联系 简述针对临床研究批件中有关问题所进行的工作，说明工艺与临床前的一致性，若改变，说明改变的内容 分析药学研究工作与产品的安全性、有效性的关联性，评价工艺可行性、质量可控性和产品稳定性,常见问题分析,六、药理、毒理及临床研究相关药学问题,药理、毒理研究用药批次在工艺研究的原始记录中无法找到 药理、毒理研究用药不是成型制剂产品 缺少成型制剂产品在临用前的配制 剂量设计不尽合理 缺乏临床模拟产品的制备工艺性状描述 临床用药批次在中试研究及原始记录中无法体现 缺乏临床用药的全检报告及稳定性考察,
