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1、,支气管哮喘治疗进展 江苏省人民医院 呼吸科 南京医科大学第一附属医院 黄 茂,支气管哮喘是以可逆性气流受限和支气管高反应性为特征。 平喘药物是治疗哮喘的主要方法。 GINA 将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病。这改变了过去对哮喘的认识，也转变了哮喘治疗的策略。 近十余年哮喘的研究在遗传学、流行病学、发病机制、诊断方法、治疗手段及管理和教育等有了长足的进步。研发了一些新的的抗炎或平喘药物，提出了一些新的治疗哮喘方案和策略。为进一步控制哮喘症状、改善哮喘患者的预后提供了可能。,（一）早期干预疗法 （二）靶位治疗 （三）联合治疗 （四）同一个气道同一种疾病 （五）特异性免疫治疗（SIT） （六）可调
2、节维持剂量和固定剂量疗法 （七）以完全控制为目标的治疗新概念 （八）中西医结合防治哮喘 （九）对哮喘患者的管理与教育,（一）早期干预疗法,支气管哮喘是一种气道慢性炎症疾病。 支气管哮喘患者早期（甚至在9岁以前）即可引起 FEV1/FVC比值的降低和气道重塑（airway remodeling） 有必要对哮喘进行早期干预！,症状,肺功能受损,气道高反应性 平滑肌收缩、气道阻塞,气道炎症 （粘液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘发病金字塔,气道炎症是所有类型哮喘 的共同病理基础 是气道高反应性 和临床症状的基础,有效治疗气道慢性炎症， 扩张支气管，缓解症状,START 临床研
3、究结果显示： 吸入激素可以显著地降低哮喘急性加重的危险、改善哮喘的控制，并可使给予支气管扩张剂后的FEV1获得部分但具有显著性的改善。 7241名年龄在566岁的病程短于2年的轻度持续哮喘患者，随机分组，给予低剂量吸入激素（布地奈德）或安慰剂3年。试验结束时，治疗组中的12.5%和对照组中的23.6%的受试患者需要另外吸入激素。,研究证明早期吸入糖皮质激素治疗哮喘有助于控制哮喘症状和急性加重 但吸入激素对哮喘患者肺功能的长期改善作用是有限的，可能与受试患者的肺功能试验前已经受损有关（气道重塑塑）。,Barnes PJ,哮喘炎症发展过程Acute on chronic inflammation,
4、（二）靶位治疗（targeted therapy）,1、白三烯拮抗剂： 具有抗炎作用，可以减少痰液和外周血中的嗜酸粒细胞。 与安慰剂相比，具有改善肺功能和哮喘控制作用。 可应用于不同严重度的哮喘患者，尤适阿司匹林哮喘、运动性哮喘和同时伴有过敏性鼻炎的哮喘患者。 安全（特别是对幼儿）, 且比吸入给药依从性好。,英国哮喘指南把白三烯拮抗剂应用于重度持续哮喘， 即虽经吸入激素与LABA的联合治疗仍有症状的哮喘患者。 2项近年的研究比较了中度持续哮喘患者在单用吸入激素的基础上给予白三烯拮抗剂（孟鲁司特）或LABA（沙美特罗）后的结果，发现两组疗效无显著性差异。 经过为期一年的观察，加用白三烯拮抗剂组患
5、者中20.1%发生哮喘加重，而加用LABA组患者中19.1%发生哮喘加重11。 白三烯拮抗剂的抗炎作用比LABA明显，而LABA改善肺功能的作用比白三烯拮抗剂强。,2、单克隆抗体（抗IgE抗体） 约半数以上的支气管哮喘与IgE介导的I型变态反应有关，Omalazumab/Xolair（柯耐尔）作为重组人单克隆抗体，已经有效的应用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎的治疗。 一项由405例同时患有过敏性哮喘和鼻炎的患者（血清IgE增高，点刺法皮试结果呈阳性）参加的为期28周的随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果显示，治疗组患者的哮喘加重明显少于对照组，而生活质量问卷明显好于对照组。,一项以控制不佳的中重度过敏
6、性哮喘患者为对象，每4周给予Omalazumab一次，疗程12个月。 结果显示，与标准疗法相比，Omalazumab可显著改善哮喘恶化次数和肺功能，减少症状积分。 Oba等指出，对于虽经过积极治疗每年仍因哮喘住院5次或住院时间20天的患者，给予该药治疗可以节省费用。,3、血栓烷A2受体拮抗剂,血栓烷A2（TXA2）是重要的致喘介质：可导致支气管痉挛、渗出增加、气道高反应性增高等。 塞曲司特（Seratrodast ）是TXA2受体拮抗剂， 日本首先研制，常州华生、连云港正大天晴等已有生产 对支气管哮喘、过敏性鼻炎、慢性咳嗽均有较好的临床疗效。 适用于轻中度支气管哮喘的治疗。成人80mg/D，晚
7、饭后服用。,冷空气、炎症、致敏物质,5-HPETE,PGG2,LTC4,LTD4,CysLT1受体,效应细胞,TP受体,塞曲司特作用机制,塞曲司特作用,抑制支气管收缩 降低气道高反应 拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘 抑制血栓素A2 、PAF、LT引起的支气管收缩 显著减低痰液中ECP的浓度,塞曲司特与孟鲁司特治疗哮喘的比较,试验结果 症状体征改善率相似 肺功能改善率相似 总体疗效相似 不良反应发生率相似 结论 塞曲司特可使哮喘得到很好控制,塞曲司特的特点,有效增强激素抗炎作用 有效降低哮喘咳嗽咳痰 降低激素用药量，从而降低呼吸系统不良事件,第一个疗效好副作用低的TXA2受体拮抗剂,4、抗IL-
8、5抗体： Flood-Page等人对24名特应性哮喘患者，用抗IL-5抗体直接针对嗜酸粒细胞性炎症的治疗后发现，伴随着TGFb-1的降低，细胞外基质蛋白tenascin、lumican和procollagen等在基底膜上的沉积明显减少5。 动物实验也证实了这一结果。 但临床研究尚未证明抗IL-5抗体治疗哮喘有效。,5、其他 ADAM33基因表达在肺的成纤维细胞及支气管平滑肌细胞表面。反复上皮损伤，可能通过上皮间充质细胞的信息交流引起该基因产物过表达以及修复机制的异常，导致了气道重塑的形成及哮喘的发生发展。它已成为治疗气道重塑特异性靶位的一个热点。 新近对2受体和白三烯C4合成酶遗传多态性的研究
9、可望为哮喘病的治疗提供新的思路。 未来有可能根据每一位哮喘患者特殊基因表型来制定治疗方案。,（三）联合疗法,吸入糖皮质激素是治疗持续期哮喘的一线药物。但随着吸入激素剂量的增加，其疗效增加的速度减慢，而不良反应的增加明显，即疗效/不良反应比值降低。 另一方面，单纯吸入激素不能迅速缓解急性哮喘症状，影响了患者的依从性。因此，提出以吸入激素为基础的联合疗法。,气道炎症,炎症细胞数量增多 粘膜水肿 支气管高反应性 气道分泌增多 上皮损伤,Adapted from Bousquet et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.,哮喘的病理生理
10、学,平滑肌 功能障碍,支气管高反应性 平滑肌增生/体积增大 炎症介质释放增多,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-淋巴细胞,吸入激素,Barnes Nice 2001,激素对2-肾上腺素受体的作用,modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191,长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用,激活GR，通过： GR从细胞液移位到细胞核内 增加GR结合至糖皮质激素反应元件(GRE)的活性 诱导GR依赖蛋白,Roth et al, ERJ
11、2000 Roth et al, AJRCCM 2001,长效2-受体激动剂对糖皮质激素受体的作用,modified from P J Barnes ERJ 2002; 19:182-191,推荐的每日控制用药,吸入皮质激素 二丙酸倍氯米松(BDP) 布地奈德(BUD) 丙酸氟替卡松(FP),吸入长效2激动剂 福莫特罗(Formoterol) 沙美特罗(Salmeterol),吸入长效2受体激动剂（简称LABA）与吸入激素 联合治疗中重度持续性哮喘取得了较好的临床效果： （1）减少了吸入激素的剂量，避免了大剂量吸入激素 的潜在全身不良反应； （2）迅速缓解哮喘症状，增加了患者的依从性； （3）
12、可以显著减少哮喘的急性加重次数8。,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱,对8个随机对照实验荟萃分析 涉及1330名哮喘病人 吸入激素加用沙美特罗 50 or 100 g bd (n = 661) 或茶碱150 mg bd (n = 669) 用药时间均超过2周,Davies, Respir Med, 1998,-20 0 20 40,茶碱 沙美特罗,清晨PEF,沙美特罗 茶碱,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反应危险比,吸入激素+沙美特罗 vs 吸入激素+茶碱荟萃分析,Davies, Respir Med, 1998,Busse, J Allergy Clin Immunol,
13、 1999,10,20,30,40,0,1,2,3,4,时间 (周),*,*,*,*,沙美特罗50 g bd + ICS,扎鲁司特 20 mg bd + ICS,* p 0.05, * p 0.001 vs ZAF,清晨PEF(L/min)较基线值的改变,吸入激素 + 沙美特罗 或 扎鲁司特,减少急性发作的病人百分比情况,Ind Greening Woolcock Rickard Murray Kalberg Condemi Van Noord (a) Van Noord (b) Vermetten Fixed effects Random effects,-20,-15,-10,-5,0,5
14、,10,15,20,增加 ICS剂量好,加 SALM好,Treatment difference* (%),* mean % +/- 95% confidence intervals,p=0.02,Shrewsbury et al, British Medical Journal 2000,临床研究结果均显示：吸入激素与吸入LABA的联合疗法比单纯增加吸入激素剂量治疗轻度、中度和重度哮喘方案 更为安全、有效。 对照临床研究未发现广泛应用的LABA对哮喘死亡率有不利影响。,联合疗法,吸入激素 + LABA 舒利迭 ( 丙酸氟替卡松 + 沙美特罗 )-FD 信必可 ( 布地奈德 + 福莫特罗 )-
15、 AMD P ( 布地奈德) + O ( 福莫特罗 ) 其他联合疗法 吸入激素 + 白三烯调节剂 吸入激素 + 缓释茶碱 再加抗过敏药物等,（四）“一个气道，一种疾病”的治疗新观念,“一个气道，一种疾病”的新概念，把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起。 主张在治疗支气管哮喘的同时，重视对过敏性鼻炎的治疗，从而提高了支气管哮喘的疗效。 副鼻窦疾病作为难治性哮喘的一个重要原因开始得到重视。,(五) 特异性免疫治疗（SIT）,目前国际上推荐综合治疗过敏性疾病：在明确过敏原后，首先尽量清除或避免接触过敏原，此方法对避免食物、药物过敏最为有效，其次是动物皮毛。 尘螨常年存在，并广泛分布于我们日常生活的环境中。吸入尘螨引起的过敏性哮喘和过敏性鼻炎，要达到最佳的疗效，尽早进行标准化疫苗特异性免疫治疗，也就是“脱敏疫苗治疗”（ Allergy Vaccination）。,治疗原理 用检测到的使病人有过敏反应的过敏原，制成不同浓度，反复给病从皮下注射，剂量由小到大，浓度由低到高，逐渐诱导病人耐受该过敏原而不产生过敏反应,疗 效
