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1、糖尿病与胰岛素治疗,正常人血糖调节机制； 糖尿病定义、发病机理、糖尿病诊断及相关检查； 糖尿病的治疗原则及控制目标； 常用口服降糖药物作用机理及代表药物 胰岛素治疗的理论及实践知识,食物中的糖,提供能量,血糖来源,血糖去路,肝糖元,消化 吸收,分解,非糖物质 （蛋白质、脂肪等）,转化（糖异生）,氧化分解,合成,肝糖元,糖异生,非糖物质 （蛋白质、脂肪等）,血糖（3.96.1mmol/l）,胰岛素+,胰岛素+,胰岛素+,胰岛素-,胰岛素-,肾脏排泄,胰腺结构和胰岛功能,A细胞 分泌胰高血糖素,B细胞 分泌胰岛素,D细胞 分泌生长抑素,PP细胞 分泌胰多肽,胰高血糖素,胰岛素,胰岛素受体,胰高血糖
2、素受体,胰岛素与胰岛素受体结合,胰高血糖素与胰高血糖素受体结合,受 体,调节血糖激素,降糖激素：胰岛素 升糖激素：胰高血糖素 肾上腺髓质激素 肾上腺皮质激素 生长激素 其他（甲状腺素、性激素、绒毛膜激素等）,血糖调节机制,健康人全天血糖和胰岛素的变化,什么是糖尿病,糖尿病是由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，使糖类、脂肪、蛋白质代谢紊乱，进而出现全身各个系统的并发症；,糖尿病分型,1型糖尿病 2型糖尿病 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病,1型糖尿病病理生理及临床特点,免疫介导型：即自身产生抗体破坏胰岛B细胞导致胰岛素分泌绝对不足，多见于青少年，、中老年也可
3、发病（晚发1型糖尿病，LADA），发病后需终生使用胰岛素替代治疗； 特发型：,1型糖尿病发病机理,2型糖尿病病理生理及临床特点,起源于胰岛素抵抗，胰岛B细胞分泌胰岛素由代偿性分泌增多相对不足显著不足，是每个病人必然的病理变化过程，多见于中老年人，但现在青少年也不少见。 开始可不用口服降糖药用口服降糖药最终都要用胰岛素治疗。 现在提倡尽早使用胰岛素治疗以更好的控制血糖、干预糖尿病病情进展,2型糖尿病发病机理,糖尿病的症状及临床表现,三多一少不典型； 慢性病变为主诉； 少数老人以急症昏迷就诊,胰岛素分泌相对或绝对不足,血糖升高,山犁醇代谢,糖尿病眼病（感染、青光眼、白内障、视网膜病变）,糖尿病肾病
4、（低蛋白水肿、尿毒症肾性高血压、贫血、酸中毒、骨质疏松）,糖尿病神经病变,中枢神经,周围神经,周围大血管硬化、缺血、阻塞（无痛性心肌缺血、无痛性心肌梗死）,冠心病,脑血管病（脑梗塞、脑出血、偏瘫、失语）,糖尿病急症（糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗性综合征、乳酸性酸中毒、糖尿病低血糖症）,感染：痈、结核、治疗顽固,认知与精神障碍:非病理性、病理性（抑郁、焦虑、双向抑郁）,神经性膀胱,神经性关节损伤,神经性皮肤病,肢端坏疽截肢,血脂异常,正常人血糖及糖尿病诊断标准,糖尿病诊断标准示意图,（空腹血糖受损）IFG,IFG+IGT,糖耐量减低 （IGT）,正常糖耐量阶段,糖尿病（DM）,空腹血糖 m
5、mol/l,负荷后2小时血糖 mmol/l,低血糖,3.3,3.3,OGTT试验,试验原理： 当人们吃进糖类食物后血糖会升高，高血糖就会刺激胰岛细胞分泌胰岛素，胰岛素使血糖转运到细胞内，大约餐后2小时血糖恢复到7.8mmol/L(140mg/dl)以下，或空腹水平。 试验设计： 早餐空腹取血(空腹8-14小时后），取血后于5分钟内服完溶于250-300ml水内的无水葡萄糖75克（如用1分子结晶水葡萄糖，则为82.5克） 试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床 从口服第一口糖水时计时，于服糖后30分钟、1小时、2小时及3小时取血（用于诊断可仅取空腹及2小时血）,治疗糖尿病达标标准
6、（2004）,糖化血红蛋白（HBA1c）,HbA1c：是评价血糖控制方案的金标准；1 糖化血红蛋白每变化1%，所对应的平均血糖的变化为30mg/dl。 糖化血红蛋白每下降1%，意味着可以减低糖尿病患者微血管病变25以上2。 HbA1c：正常值36,1:中国糖尿病防治指南2：UKPDS,糖尿病教育； 血糖监测； 科学饮食； 科学运动； 合理用药；,糖尿病治疗的五驾马车,合理用药 口服降糖药物 胰岛素,各类口服降糖药物作用部位,使用口服降糖药物治疗的前提,患者必须有较好的分泌胰岛素功能，只是相对不足而已，口服降糖药只起协助自身分泌胰岛素的降糖作用，如果自身分泌胰岛素的功能很差，任何口服降糖药的治疗
7、效果都不会好；,噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,药理作用： 增加组织细胞对胰岛素的敏感性，克服胰岛素与细胞膜胰岛素受体结合障碍或/和结合后细胞内部的活动障碍，使细胞在胰岛素的作用下，启动PPAR蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开细胞膜葡萄糖通道，使血中葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量，使现有的胰岛素（包括自己分泌的和注射的）发挥更大的作用，并减少高胰岛素血症的副作用。,双胍类,药理作用： 抑制肝糖原异生（脂肪、蛋白质变成葡萄糖），降低肝糖从细胞内输出到血液中，增加组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，增加非胰岛素依赖组织（如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤）对葡萄糖的利用；从而
8、使基础血糖降低，基础血糖与餐后血糖叠加的高度也随之降低，间接地降低了餐后血糖；该药对肠细胞摄取葡萄糖有抑制作用，对直接降低餐后血糖有一定作用；该药还有抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三脂和总胆固醇的作用。,-葡萄糖苷酶抑制剂,药理作用： 抑制碳水化合物的消化酶（即葡萄糖苷酶），减缓碳水化合物（如粮食、蔬菜、水果）在肠道消化成葡萄糖的速度，延长吸收时间，降低餐后血糖。该药不被吸收，只在肠道发挥作用。,促胰岛素分泌剂,兴奋B细胞分泌胰岛素，改善胰岛素分泌不足,目前的降糖药物,1.胰岛素及其类似物（短效、速效、预混、中效、长效系列） 2.双胍类（二甲双胍） 3.磺脲类（格列美脲、格列齐特、格列
9、吡嗪等） 4.非磺脲类促泌剂（诺和龙、那格列奈） 5.胰岛素增敏剂（吡咯列酮） 6.糖苷酶抑制剂（阿卡波糖） 7.GLP-1类似物（利拉鲁肽、艾塞那肽） 8.DPP-4抑制剂（西格列汀） 9.钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）,新型降糖药物在中国上市,GLP-1 受体激动剂 利拉鲁肽、艾塞那肽（均为注射剂） DPP-VI抑制剂 西格列汀 、沙格列汀利格列汀、阿格列汀、维格列汀(均为口服剂) 钠-葡萄糖协同转运蛋白受体-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净）,合理用药： 口服降糖药物； 胰岛素；,糖尿病胰岛素治疗Insulin therapy in diabetes,
10、主要内容,胰岛素的发现和制剂发展 胰岛素的生物化学和生理学 胰岛素治疗的适应症 胰岛素的制剂种类和给药途径 胰岛素的用药方案、实例及不良反应 胰岛素给药系统的进展 胰岛素类似物 糖尿病治疗新方案,治疗前,治疗后,Banting 7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,300306090120,2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相缺失,胰岛素第一时相快速释放的意义,维持正常血糖平衡所必需 正常肝脏胰岛素化的必需步骤 降低肝糖输出，抑制脂肪分解 一相释放消失是2型糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖升高和餐后胰岛素继发性升高,胰岛素的代谢与分解,结合 胰岛素不与血浆蛋白结合，但与胰岛素抗体结
11、合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长 半衰期 4-5分钟 清除 主要在肝脏和肾脏清除 流经肝脏的胰岛素约40%被摄取并被代谢分解 肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,胰岛素的生物学效应,胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进 葡萄糖氧化，降低血糖 氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞 肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制 糖原分解 糖异生 脂肪或蛋白质分解 酮体产生,1型糖尿病 一旦确诊，应立即给予终身替代治疗（蜜月期和LADA） 2型糖尿病 口服降糖药原发性失效或继发性失效 急性代谢并发症（DKA、NKHS、LA） 严重的微血管并发症 各种应激反应：严重感染、外伤
12、、大中型手术前后、妊娠和分娩、急性心肌梗死、脑中风等 合并需要糖皮质激素治疗的各种疾病 合并肝肾功能不全和严重的慢性消耗性疾病（如结核病等） 妊娠糖尿病 其它特殊类型的糖尿病 胰腺切除、MODY、MDM 、Cushings综合征等,胰岛素治疗的适应症,胰岛素治疗的原则,早用： 2型糖尿病用促胰岛素分泌剂（如磺脲类药）每日用到3片血糖未能达标者应当改用胰岛素，（以前每日用到6片未达标者方用胰岛素，现在认为太晚了）。 少用： 为了尽可能避免高胰岛素血症，在没有口服降糖药禁忌的情况下，用非促胰岛素分泌剂（如噻唑烷二酮类药、双胍类药、葡萄糖苷酶抑制剂）将血糖降到一定程度，再用胰岛素控制剩余部分，其剂量
13、可以减少。 符合生理状态： 正常人的生理状态是一天中胰岛素的分泌有一定的基础量，三餐后出现三次血糖高峰，必然胰岛素的分泌也出现三次高峰，用胰岛素的治疗应尽可能模拟这两种生理现象，所以大部分人每三餐前均需注射短效胰岛素以控制餐后血餐，睡前加用中效胰岛素（或晚餐前加用长效胰岛素）以提高夜间胰岛素基础水平，控制夜间及凌晨高血糖，有些人还需早餐前加用中效胰岛素（或长效胰岛素）以提高白天胰岛素的基础水平。,细胞功能衰竭,细胞功能(%),Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,0,20,40,60,80,100,-,-12,-,-10,-,-8
14、,-,-6,-,-4,-,-2,0,2,4,6,诊断后年数,UKPDS,药用胰岛素的种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物,常用胰岛素制剂及药代动力学,*皮下注射的作用时间，存在个体差异,胰岛素给药方法,皮下注射 肌肉注射 静脉输注 胰岛素泵 其它研究中的给药方式（肺吸入、粘膜吸收、口服等）,注射部位-皮下,腹部 - 吸收最快 上臂 大腿 臀部 - 吸收最慢 *注意经常更换注射部位,胰岛素强化治疗 每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素，睡前加中效胰岛素 持续性皮下胰岛素输注（CSII，胰岛素泵） 严密血糖监测，使血糖控制达到正常或接近正
15、常水平 胰岛素常规治疗 每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂 每日总剂量 早餐前2/3（70/30）+ 晚餐前1/3（50/50） 缺点是强迫患者执行严格的作息时间表、微血管并发症较高 胰岛素与口服降糖药联合 适用于所谓的“脆性型”患者或胰岛素抗药性 可选用二甲双胍或a-葡萄糖苷酶抑制剂,1型糖尿病胰岛素治疗方案,2型糖尿病胰岛素治疗方案,口服降糖药睡前注射一次NPH 早、晚餐前注射预混胰岛素 三餐前注射短效胰岛素睡前NPH 三餐前注射短效胰岛素am和睡前NPH 多次胰岛素注射口服降糖药 胰岛素泵,西欧国家胰岛素注射方案变化趋势,13,10,8,9,58,50,47,38,14,16
16、,17,22,14,20,21,24,2,4,5,6,3,2,1994,1997,2000,2002,One,Tow,Three,Four,Five,Six +,Source: Roper Starch 2002,睡前中效胰岛素治疗的合理性,减少夜间肝糖异生，降低空腹血糖 中效胰岛素的高峰作用时间在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6am-9am之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象） 最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、方便，无需住院 较少出现高胰岛素血症、体重增加、低血糖反应,睡前中效胰岛素治疗的建议,继续使用原有口服降糖药物 晚10点后注射一次中效胰岛素 初始剂量为0.2 IU/kg 监测空腹血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4.4-6.0 mmol/L(个体
