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1、ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,NP-ALE-2017.10-004 Valid Until 2019.10,1,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状 ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破 ALK 阳性患者整体治疗策略,2,2016 ALK+可见于约5%左右的晚期NSCLC病人 每年新确诊75,000以上例患者,ALK通路及药物发展简史,2011 Crizotinib, the first ALK inhibitor, approved,2014 (Jul) Alectinib approved in Japan,2013 (Jun) FDA granted Al
2、ectinib BTD for ALK+ NSCLC patients who have progressed on crizotinib,2007 Japanese researchers identified ALK oncogene in NSCLC patients,2015 (Dec) Alectinib FDA approval for ALK-positive NSCLC progressing on/or intolerant to crizitinib,2016 (Sep) FDA granted Alecensa 2nd BTD for 1L ALK+ NSCLC,2017
3、 (Feb) Alectinib approved in EU,2017 (Jun) ALEX Data presented at ASCO /NCCN guidelines update,1.Dearden, et al. Ann Oncol 2013; 2. Gridelli, et al. Cancer Treat Rev 2014 3. Hallberg, et al. Nat Rev Cancer 2013; 4. Rikova, et al. Cell 2007 5. Soda, et al. Nature 2007; 6. American Cancer Society 2013
4、 7. Torre, et al. CA Cancer J Clin 2015; 8. Perez, et al. Lung Cancer; 9/Lancet. 2016 ;388(10048):1012-24.,2017 (May) Ceritinib FDA 1L approval,2014 (Apr) Certinib FDA approved for ALK-positive, crizotinib resistant NSCLC,ALK-TKIs,Crizotinib,Alectinib,Certinib,ALK基因重排,3,目前指南推荐的ALK抑制剂（NCCN，2017V9）,首个
5、在头对头III期研究中证实优于另一种TKI药物的靶向治疗药物,细胞信号激酶,4,ALK 阳性NSCLC治疗现状Crizotinib,首个在国内上市的针对ALK阳性患者的靶向治疗药物:,1. Soda et al., Nature 2007;448:56166; 2. Kwak et al., NEJM 2010;363:16931703; 3. Solomon et al., NEJM 2014;371:216777;,ALK, 间变性淋巴瘤激酶,克唑替尼一线治疗后通常在1年内出现疾病进展（中位PFS 11个月） 且不良事件发生率高,5,ALK 阳性NSCLC治疗现状Ceritinib,1.
6、Solomon et al., NEJM 2014;371:216777; 2. Lu, et al. ASCO 2016; 3. Soria JC, et al. Lancet 2017;,Ceritinib,对比化疗，而非克唑替尼,安全性差于化疗的靶向药物,6,ALK 阳性NSCLC治疗现状脑转移,1. Costa, et al. Clin Oncol 2011；2. Guerin, et al. J Med Econ 2015; 3. Johung, et al. J Clin Oncol 2015,ALK+ NSCLC患者诊断时大约30%具有CNS转移 超过40克唑替尼/Ceritin
7、ib治疗患者以脑转移作为首个进展部位 46%接受克唑替尼治疗的患者1 42%接受Ceritinib治疗的患者2,脑转移严重影响患者生存及生活质量,脑转移患者预后更差,脑转移患者症状加重,7,ALK阳性晚期NSCLC治疗进展,ALK 阳性NSCLC治疗现状 ALK 阳性NSCLC一线治疗的突破 ALK 阳性患者整体治疗策略,8,Alectinib in ALK+ NSCLC,CNS ORR 64% (95% CI (49.277.1) CNS mDOR 10.8 months (95% CI (7.614.1),1. Ou et al., JCO 2016;34:6618; 2. Shaw et
8、 al., Lancet Oncol 2016;17:23442; 3. Yang et al., WCLC 2016; 6. Gadgeel et al., JCO 2016;34:407985,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,9,Alectinib vs crizotinib：J-ALEX,首个头对头比较Alectinib与Crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期临床研究,首要终点：独立评审（IRF）评估的PFS 次要终点：OS、ORR、DOR、至缓解时间、CNS PFS、HRQOL、安全性、PK,1
9、0,J-ALEX：Alectinib显著延长PFS,主要终点：IRF评估的PFS,15.7mo,进展风险 62%,Y. Takiguchi, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9064.,IRF, 独立评审委员会,11,J-ALEX：Alectinib具有更好的安全性,Nokihara, et al. ASCO 2016,12,Alectinib vs Crizotinib：ALEX,关键入选标准 晚期或转移性ALK+ NSCLC ALK+ 中心实验室IHC检测 初治 ECOG PS 02 可测量病灶 允许无症状脑转移,Alectinib600 mg BID PO,克
10、唑替尼 250 mg BID PO,研究终点 主要 PFS (RECIST 1.1), 研究者评估 次要 PFS （IRC评估） 至CNS进展时间 ORR, DOR OS 安全性和耐受性 患者报告的结局,随机,方案不允许交叉,ALK, 间变性淋巴瘤激酶; IHC, 免疫组织化学; NSCLC, 非小细胞肺癌; ECOG PS, 东部肿瘤协作组 体能状态; PO, 口服; PFS, 无进展生存期; IRC, 独立评审委员会; CNS, 中枢神经系统; ORR, 客观缓解率; DOR, 缓解时间; OS, 总生存期,分层因素: ECOG PS (0/1 vs 2) 种族 (亚裔 vs 非亚裔) 脑
11、转移 (有 vs 无),N=286,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,13,ALEX主要终点：研究者评估的PFSAlectinib PFS获益显著,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,进展风险 53%,14,ALEX次要终点：IRC评估的PFSAlectinib PFS 显著提高，超过25个月,0,20,40,60,100,1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,80,无进展生存期 (%),天,128,92,74,57,46,33,12,4,132
12、,112,108,95,83,69,35,15,Alectinib,克唑替尼,151,152,2,克唑替尼,Alectinib,No. at Risk,月,10.4 月,NR,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,进展风险 50%,15.3mo,15,ALEX PFS亚组分析：各亚组一致获益,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abstract No. LBA9008,16,ALEX次要终点：客观缓解率与OS,OS尚不成熟：30个月OS超过70,Alice Shaw, et al. ASCO 2017 Abst
13、ract No. LBA9008,*研究者评估,17,AF-001JP：Alectinib长期随访结果,AF-001JP：Alectinib治疗未经TKIs治疗的ALK+ NSCLC的I/II期研究,*NR: Not reached to median,PFS by IRC,OS,Makoto Nishio, et al. WCLC 2017 Abstract No. OA05.08,18,Alectinib治疗脑转移患者的独特优势,克唑替尼是P-gp底物，ceritinib是P-gp和BCRP底物57,与克唑替尼和Ceritinib不同，Alectinib不是P-gp底物，因此具有高的 脑血
14、浆 比14,克唑替尼治疗颅内失败主要原因在于其药代动力学,克唑替尼/ceritinib被泵出血脑屏障,克唑替尼和ceritinib的CNS暴露可能不足以控制脑部病灶，CNS可能成为肿瘤生长的避难场所8,9,1. Kodama, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2014 2. Misra, et al. J Pharm Pharmaceut Sci 2003 3. Crizotinib US PI 2015; 4. Ceritinib US PI 2015 5. Tang, et al. Int J Cancer 2014 6. Kort, et al. Ph
15、armacol Res 2015; 7. Katayama, et al. EBioMedicine 2016 8. Dagogo-Jack and Shaw. Ann Oncol 2016; 9. Rusthoven and Doebele. J Clin Oncol 2016,19,J-ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著获益,至脑转移进展时间（IRF评估）,基线伴有脑转移,基线不伴有脑转移,IRF, 独立评审委员会,基线伴有脑转移,基线不伴有脑转移,PFS（IRF评估）,Y. Takiguchi, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9064.
16、,20,ALEX：无论基线是否伴脑转移，Alectinib均显著改善PFS,ESMO 2017 Abstract No. 1298O,21,ALEX：Alectinib 有效预防脑转移发生,Alectinib用于一线，脑转移作为首个复发部位的比例显著降低 Alectinib显著降低12个月累积CNS进展发生率（CIR），无论基线是否存在脑转移（颅内进展风险分别降低82及86） 对于基线无脑转移患者，12个月CIR仅为4.6,患者在基线时无脑转移,患者在基线时有脑转移,ESMO 2017 Abstract No. 1298O,22,ALEX: Alectinib安全性优于克唑替尼,Alice Shaw, et
