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1、药物性肝损伤诊治指南解读,1,2014全球首个关于DILI的临床指南颁布,2,2015中国首部DILI临床诊治指南颁布,3,背景,药品种类繁多 人口基数庞大 中草药保健品随意使用 公众及医务人员认知不足 缺乏规范符合中国国情的DILI指南,4,引起DILI药物,抗感染药物（含抗结核药物） 抗肿瘤药物 中草药及营养保健品 中枢神经系统用药 代谢性疾病用药 非甾体类消炎药 激素类药物 生物制剂,5,TCM-NM-HP-DS,目前统计资料显示由于引起DILI占 面临问题 .成分难以确定 .缺乏严格监管,6,危险因素,遗传因素：HLA基因多态性 非遗传因素： .年龄 .性别 .妊娠 .基础疾病：肝炎病
2、毒、糖尿病 药物因素：药物间相互作用 环境因素：吸烟和饮酒,7,对DILI的耐受、适应与易感,耐受 是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。 适应 是指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。 易感 在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。,8,DILI的分类和临床表现,固有型DILI（intrinsic DILI）和特异质型DILI： 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，剂量越高越易导致肝损伤，潜伏期短，个体差异不显著。 APAP 是引起固有型DILI的典型代表。 特异质型DILI具有不可预测性，临床不常见，个体差异显著，与药物剂
3、量的关系相对不大，动物实验难以复制，临床表现多样化。,9,急性DILI和慢性DILI,急性DILI占绝大多数。据估计，约5.7%20%的急性DILI可发展为慢性DILI，慢性DILI约占所有DILI的13.6%。另有研究显示，急性DILI发病3个月后约42%的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。 目前多采用2010年美国DILIN提出的慢性DILI定义，是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损害的影像学和组织学证据 。,10,肝细胞型、胆汁淤积型、混合型 DILI
4、,R计算方法：ALT/正常值高值ALP/正常值高值 R5为肝细胞损伤型 R2为胆汁淤积型 2R5为混合型,11,DILI的生物学标志物,理想的DILI生物标记物（BM）应有助于判断亚临床DILI，提高已有DILI的诊断率，区分DILI的轻重程度，鉴别适应性和渐进性DILI，以及帮助判断DILI的预后等。但目前临床上仍以血清ALT、ALP、TBIL以及INR作为判断DILI严重程度及其预后的常用指标，缺乏DILI特异性。 近年陆续报告多种新的细胞损伤相关BM，其价值尚需在各种DILI和其他原因肝损伤中进行广泛验证。,12,诊断策略,1978年Hys 法则及不断更新的优化方案。 1978年日本“肝
5、和药物”研究会诊断标准。 20世纪90年代早期, Danan方案及在此基础上改良的RUCAM评分系统,由于此系统具有较高的可靠性、可重复性以及特异性,现多数沿用至今。 1997年Maria方案 2004年，日本肝病学者提出了新方案,在RUCAM评分系统基础上增加药物淋巴细胞刺激试验, DDW-J。 2007 消化病分会肝胆学组。 2009 结构性专家诊断程序（SEOP） 2014年美国胃肠病学会临床指南：特异质性药物诱导性肝损伤（idiosyncratic DILI, IDILI）的诊断和处理。 实践证明，RUCAM仍是当前最好的DILI诊断工具,13,Hys 法则,与对照药物或安慰剂比较，该
6、药物更容易导致患者血清ALT或AST出现较正常值3倍或3倍以上的升高； 在临床试验中，在出现转氨酶升（aminotransferase，AT），通常高于正常值3倍以上的同时，少数患者会出现血清TBL高于正常值2倍以上，而此前患者没有胆汁淤积的表现（ALP上升）； 没有其他原因可以解释患者出现AT和TBL升高，例如甲型、乙型或丙型病毒性肝炎，慢性或急性肝病，或者其他导致肝损伤药物。,14,15,16,Scores,excluded (score 8).,17,18,19,何时进行肝脏活检,临床和实验室检查仍不能确诊，尤其AIH仍不能排除时 停药后，生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象 停
7、药1-3个月，生化指标未降至峰值的50%或更低 怀疑慢性DILI或伴其他CLD时 长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤,20,DILI严重程度分级,0级：无肝损伤。患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。 1级：轻度肝损伤。生化学检查仅有可恢复性的血清ALT和/或ALP升高，同时TBIL2.5 mg/dl且INR1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体重减轻等症状。 2级：中度肝损伤。肝功能减退，血清ALT和/或ALP升高，且TBIL2.5 mg/dl，或虽无TBIL升高但INR1.5。 3级：重度肝损伤。患者需要住院治疗，或住院时间延长。血
8、清ALT和/或ALP升高，且TBIL2.5 mg/dl或INR1.5。 4级：急性肝衰竭。血清ALT和/或ALP水平升高，且TBIL10 mg/dl，同时至少出现：（1）肝功能失代偿，腹水或肝性脑病，INR1.5；和/或（2）与DILI相关的其他器官功能衰竭。 5级：致命。因DILI而死亡或需接受肝移植。,21,DILI的规范诊断格式,完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级。 （1）药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 9分（极可能），严重程度3级。 （2）药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM 7分（很可能），严重程度2级。,22,鉴别诊断
9、,DILI的临床诊断为排除性诊断，应结合用药史、临床特征和生化学动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。若仍不能明确诊断，可行肝活检组织学检查。 有基础肝病的患者，应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。在诊断DILI 时应十分慎重，需排除原有肝病的发作或加重，以便作出正确的治疗选择。 对难以确诊DILI的病例，可参照结构性专家观点程序（SEOP）进一步分析药物与肝损伤之间的相关性。 在AIH基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的DILI（AI-DILI）常难以鉴别。除了详细的采集用药史、分析自身免疫性抗体和观察糖皮质激素治疗及停药后的反应
10、，肝脏组织学仍为鉴别这三者的主要手段。,23,DILI的治疗,对任何类型的DILI，首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的药物。 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中停药标准可供参考： （1）血清ALT或AST8 ULN； （2）ALT或AST5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBIL2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。,24,DILI的治疗,特异质型DILI目前尚无特效治疗药物。对成人药物性ALF/SALF早期，可选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。（a）视病情可按5
11、0150 mg/(kg.d)给药。对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（c）。 伴有自身免疫特征的DILI多对糖皮质激素应答良好，且在停用药物后不易复发，这与自身免疫性肝炎有本质区别。 伴有胆汁淤积的DILI可试用熊去氧胆酸（UDCA）、腺苷蛋氨（SAMe）及糖皮质激素等进行治疗。妊娠合并药物性胆汁淤积，可试用UDCA和/或SAMe，且应加强胎儿监护。 CFDA批准异甘草酸镁可用于治疗各型DILI。肝细胞型和混合型DILI也可试用甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇及多烯磷脂酰胆碱等进行治疗。 对药物性ALF/SALF和肝硬化失代偿期等重症患者，可考虑肝移植治疗。（b）,25,DILI的预后,Hys法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hys法则的案例，应高度重视相关药物的肝毒性问题。,26,DILI的预防、管理与展望,临床医师应熟悉TCM-NM-DS的药效及不良反应，严格按照病情需要和药品说明书遣方用药，充分注意药物的配伍原则和配伍禁忌。应加强对公众的健康教育，促使改变“TCM-NM-DS安全无毒”的错误观念，警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性。 LiverTox网站和HepaTox网站等网络互动平台的建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知，在临床实践和科研中可充分加以运用。,27,Thanks,28,
