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1、1,肝肾综合征发病机理及处理,2,肝肾综合征（HRS）的定义,患有肝硬化、重型肝炎或其他严重肝病的病人可发展成肾功能衰竭，而临床、实验室、形态学上却无其他可知原因的肾脏疾病的表现 其他命名：肝性肾病、功能性肾功能衰竭、肝硬化时少尿肾功能衰竭、肝硬化血动力性肾功能衰竭等,3,HRS发病相关因素,动脉血容量下降 胃肠道出血、呕吐、腹泻等 医源性因素 过分强烈的利尿治疗、放腹水、抗生素应用,4,HRS发病相关因素,HRS发生时常有血尿素氮及血肌酐的升高伴少尿，低Na尿及高血钾。 HRS在开始时肾小管功能是完整的，此时尿液浓缩，尿中可无钠，尿常规中沉淀物是正常或显示非特异性改变，明显的蛋白尿，血尿，细
2、胞碎片，管型均缺如。 进一步肾功能的测定证明有肾血浆流量明显下降可低于100ml/分，肾小球滤过率GFR往往在5ml/分10ml/分之间，滤过分数是正常或降低。HRS发生于4的失代偿肝硬化病人中，也常是重型肝炎的主要死亡原因,5,HRS发病相关因素,自发性的肾功能恢复是罕见的，往往先出现肝功能的改善，然后肾功能好转。肾功能不全的后果是引起所谓利尿剂抵抗性腹水。由于肝衰竭，病人往往尿素及肌酐合成减少，此时这二指标可降低。有时虽出现明显的肾血浆流量及滤过率但Bun可小于20g/dl而血肌酐正常（1.2mg/dl）。上述情况的出现可考虑为HRS临床前阶段 在肾血流动力学及功能已明显改变的病人中HRS
3、的出现表示疾病的恶化。,6,肝肾综合征的临床表现,HRS前期（氮质血症前期） 临床上主要为重型肝病的表现，尚有肾血浆流量减少，肾小球滤过率减少，水负荷试验及尿钠降低（10mmol/L）尿液浓缩比重常增高，此时BUN及肌酐正常，尿量开始逐步减少，对利尿剂治疗反应逐渐不敏感。有的学者称为HRS前期,7,肝肾综合征的临床表现,症状明显期（氮质血症期） 突出表现为肝衰竭及少尿，甚至无尿。肾血浆流量及滤过率显著降低，低尿钠，低血钠（40meq/L）时应想到继发急性肾小管坏死的可能。尿2微球蛋白测定可做鉴别。因HRS时尿中2微球蛋白约为200g/L，当发生急性肾小管坏死时显著升高，可大于10002000
4、g/L ，因此时肾小管坏死2微球蛋白不能吸收，尿中排出2微球蛋白增加,8,肝肾综合征的临床表现,9,严重肝病时急性肾衰竭的鉴别诊断,10,严重肝病时急性肾衰竭的鉴别诊断,检测患者尿中前列腺素E2也有助于鉴别诊断 正常人每小时尿中排出的PGE2约为6.27.2ng 急性肾小管坏死患者为7.511ng左右 肝肾综合征明显低于正常人，并非常显著低于急性肾小管坏死患者,11,病理解剖与病理生理,轻度的肾小球变化可在50的肝硬化病人中见到，其中包括小球周围纤维化，肾小球硬化，毛细血管壁增厚，基底膜增厚，轻度的肾小球细胞增多，电子密度沉积于基底膜与血管壁上，免疫荧光研究显示内皮下及基膜下IgA、IgM及C
5、3沉积。 但组织学上的异常及肾功能不佳之间无相关性。提示他们并不是HRS发病机制中的关键角色。 肾小管反流已于HRS病人中发现，这种变化与肾衰竭之间的关系至今仍不清楚。,12,病理解剖与病理生理,除了这些轻度及不稳定的肾小球病损外，HRS患者的肾脏曾被公认为是属于正常的。特别在肾小管上很多文献提示其是正常的。 而且一般认为如果具有任何形态学上能导致肾功能衰竭的病变则可排除HRS的诊断。 但近年来也有发现典型的HRS病人中出现肾小管的病变，类似急性肾小管坏死。,13,临床上将HRS分为二型: I型HRS ：患者在肝病恶化2周内迅速出现 肾功能衰竭， 血清肌酐大于2.5mg/dL, 血肌酐清除率低
6、于20ml/min， 预后极差（重型肝炎患者常并发此型）,14,II型HRS：,血清肌酐大于1.5mg/dL 或肌酐清除率小于40ml/min, 肾功能衰竭进展缓慢，逐步进行性缓慢恶化肾功能，预后相对较好。（肝硬化患者易形成这一类型）,15,肝肾综合征发病机制,肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） RAAS在肝衰竭时伴有HRS患者中被激活。由于低蛋白血症，腹水形成，利尿等因素有效循环血容量的降低导致肾血流灌注减少，引起肾素产生增多。通过RAAS血管紧张素产生增多，引起肾血管痉挛。Barriardo指出肾素增加释放是继发于肾血流灌注减少而不是其原因。 在肾血流灌注尚能维持时，有腹水的病人可能已有
7、非常高的血浆肾素水平。有肾功能衰竭的病人中血浆肾素活性很高，其大大超过有腹水而无氮质血症的病人中所观察到的血浆肾素活性,16,肝肾综合征发病机制,肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） 血浆肾素活性与肾血浆流量及滤过率呈负相关。 一些研究指出血管紧张素输注到HRS病人中引起肾血浆流量及滤过率下降。血管紧张素主要作用于输出动脉而HRS患者主要引起输入动脉痉挛。上述研究A- 的输注主要减少肾血浆流量而其对GFR的效应是较低的而滤过分数可以增加。在肝硬化腹水病人中低剂量的开搏通引起明显的滤过率滤过分数尿Na排出而动脉血压未改变。这提示RAAS的完整性在维持这些病人的肾功能中是有决定作用的。 已有文献提
8、示HRS可能与肾素基质在肝中合成减少有关，它的影响血管紧张素的产生减少并降低了输出动脉的紧张性及GRF,17,肝肾综合征发病机制,肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS） BerKority为了增加血浆血管紧张素元通过输入新鲜冰冻血浆至7例HRS病人中这样导致2例患者GFR的增加，尿量增加及尿Na排泄增加。这些改变伴同肾素基质的及血浆肾素浓度的降低。 以后的研究Cade给11例HRS病人输入新鲜血浆250ml，新鲜血浆引起肾血浆流量及GFR的并伴滤过分数的增加，10例HRS（通过换血）观察到有6例肾素基质的升高。然而肾功能改善者仅1例,18,肝肾综合征发病机制,交感神经系统 交感神经活动的增加不仅
9、能引起Na的储留而也与肝硬化对肾功能衰竭发生有关。血浆去甲基肾上腺素的浓度（一项交感神经活动的指标）在肝硬化腹水病人中是升高的。其最高水平可见于HRS患者。血浆去甲基肾上腺素与病情的严重性有关也与中心血容量，有效动脉血容量有关。 最近的研究发现肝硬化伴腹水病人中通过直接神经内记录肌肉交感性突发频率发现有很高的增加,19,肝肾综合征发病机制,交感神经系统 露头浸浴及腹腔颈静脉分流后血浆去甲基肾上腺素减少。这提示血管未充盈是主要的刺激可导致SNS的激活，另一方面SNS的激活可维持动脉压，因在这些病人中SNS的活动减退将产生低血压。 在肝硬化病人中肾交感神经的兴奋引起入球血管痉挛并损害肾血浆流量及G
10、FR。因此SNS可能参与HRS发病机制,20,肝肾综合征发病机制,抗利尿激素ADH的作用 在肝硬化腹水伴低Na病人中及HRS病人中非渗透性ADH的释放是一种常见的情况。给肝硬化伴腹水的鼠注射ADH血管效应的特异对抗剂，使ADH过渡分泌并引起明显的低血压。提示ADH可维持动脉血压。 ADH是有力的血管收缩剂可参与引起各种不同血管的痉挛。但至今未有证据支持ADH在HRS中的作用。因为肾皮质血管相对地对ADH的血管收缩效应不敏感。 但ADH引起水储留,尿量减少也使值得重视的,21,肝肾综合征发病机制,利Na因子 近代证据指出心房利Na因子（ANF心纳素）脑利Na多肽及所谓毛地黄样物质，在肝硬化腹水者
11、中是增加的。在高浓度的情况下，而发现机体Na储留，这表明肝硬化者的肝脏对这些激素的利Na效应有抵抗作用。这些资料被输注研究所支持。有HRS的病人也有利Na因子的激活，其与无氮质血症的肝硬化无差异。这些资料并不支持以前的假设：即利Na因子的缺乏参与HRS发病机制,22,肝肾综合征发病机制,花生四烯酸衍生物 在腹水的肝硬化病人尿排泄PGE2，6酮-PGF1及PGF2表明整个肾PG系统的激活。这情况表明内源性血管收缩及Na储留系统有一惊人的活动。并在维持肾血流动力和肾功能中起重要作用。当给于非激素类抗炎症药物后即有肾血浆流量及滤过率的减少，Na排泄减少与并与PG排泄减少相关。HRS病人中有明显的PG
12、E2排泄减少。因为Zipser发现尿PGE2在HRS病人中的排泄较液体限制摄入的健康人为低。（两组尿流率相似）,23,肝肾综合征发病机制,花生四烯酸衍生物 1. 原因 免疫组织化学研究发现PGE2的合成减少与髓质PG胞内过氧化物（PGH）合成酶活性丧失有关。并也与PGE2及PGG2胞内过氧化物的利用减少有关。 6酮-PGF1尿排泄量通过放射免疫法的测定发现在HRS病人中也是减少的。（特别当与无氮质血症肝硬化腹水病人比较时） 另外PGH合成酶，前列腺环素合成酶在HRS病人中肾活检标本中也是减少的,24,肝肾综合征发病机制,花生四烯酸衍生物 2.肾合成的血栓素A2（TXA2是一种强有力的血管收缩剂
13、及血小板聚凝剂）在肝硬化腹水患者中是。TXB2尿排量是升高的（ TXA2的无酶衍生物）用血栓素合成酶抑制剂及TXA2对抗剂的研究提示肝硬化腹水病人中这些复合物可损害自由水的廓清，抗利尿及对抗速尿的排Na反应。肝硬化有HRS病人TXB2尿排量比正常人高,25,肝肾综合征发病机制,花生四烯酸衍生物 3. Zipser等发现在急性乙醇中毒性肝炎伴HRS病人中TXB2的排泄升高提示在血管收缩物质TXA2与血管扩张物质PGE2之间不平衡可能有致病作用,26,肝肾综合征发病机制,花生四烯酸衍生物 4. HRS病人有较高的白三烯E4从尿中排出。其值大于健康人及肝硬化患者的排泄量。一项通过输注标记的LTC4（
14、白三烯C4）的研究表明LT于HRS病人中产生增加，其可能增加肾血管阻力。但确当地评价其对HRS的发病作用仍是不清楚的,27,肝肾综合征发病机制,肾的血管舒缓素激肽系统 肝血管舒缓素原血管舒缓素 激肽原 激肽 （扩血管） 激肽是一强烈的血管活性多肽，其可参与肾血流动力学及Na和水的排泄。Wong等发现血管舒缓素原浓度在肝硬化病人中是降低的，可能与肝脏合成减少有关。但更低的浓度见于HRS病人中。这提示血管舒缓素激肽系统在严重肝衰竭时枯竭,可导致肾血管痉挛肾衰竭的发生,28,肝肾综合征发病机制,内毒素 内毒素是gram-杆菌细胞壁的主要成分，当释放进入肠腔，并被吸收而通过门静脉进入肝脏。严重肝病时经
15、下列3个机制使过多的内毒素进入体循环 肝的网状内皮系统改变 门腔分流的存在 直接经淋巴系统进入体循环,29,肝肾综合征发病机制,内毒素 内毒素有二个方式可引起肾衰竭 首先有直接对肾的毒性作用 其次它先造成明显的血动力血改变，包括血管扩张，血管渗透性增加，促凝血系统的连锁激活，心博量的增加及心肌受抑制，严重的是可引起中毒性休克，急性肾小管坏死，这后者的毒性效应应是由于内毒素作用于内皮细胞及单核细胞巨噬系统，导致内源性血管活性物质及促炎症物质的合成释放并使血液动力学发生病理改变起致病作用。如多器官功能衰竭就与内毒素有关,30,肝肾综合征发病机制,内毒素 内毒素可引起肝硬化者高动力循环，并引起肾血管
16、痉挛，对这些资料确切的结论使表明了肝硬化患者的肾脏对内毒素的缩血管效应及中毒效应极为敏感是引起HRS的重要机制,31,肝肾综合征发病机制,内皮素 多种内皮素是强烈的血管收缩肽，其主要由内皮细胞产生和释放。肾脏的脉管系统对ET的痉挛作用极为敏感。内皮素参与肾功能的调节，可能参与HRS发病机制。 近年来HRS病人中已经发现血浆ET1及ET3浓度升高并ET1在肾静脉中释放增加，其可能介导肾血管痉挛及GFR降低,32,肝肾综合征发病机制,弥漫性血管内凝血 重型肝炎患者易发生DIC，一旦发生约85肾脏血管内有微血栓形成导致少尿及肾衰,33,肝肾综合征的治疗,在HRS未发生之前应积极治疗原发肝病 由于HRS与肝衰竭出现有关，因此在重型肝炎早期病人应积极改善肝功能从而使肾功能不进一步恶化。 如果一旦肝衰竭出现而经过内科治疗不能纠正者，可考虑原位肝移植，肝移植后肾功能可逐渐回复,34,肝肾综合征的治疗,在治疗原发肝病时应有预防HRS诱
