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1、乙型肝炎病毒相关性肾炎诊治新进展,1,诊 断,目前，国际尚无统一的诊断标准，国内多采用1989年北京座谈会专家建议标准进行诊断，即： (1) 患者血清乙型肝炎病毒相关抗原阳性； (2) 患者存在肾小球肾炎的证据，同时除外其他可能的继发性肾小球肾炎； (3) 病理切片中乙型肝炎病毒相关抗原（ HBsAg、 HBcAg ）阳性。 *特别是最后一点最为重要。,2,发病机制,循环免疫复合物沉积或原位免疫复合物形成； 目前认为HBeAg为主的原位复合物在肾小球内沉积是HBV_GN膜性肾病的主要发病机制之一。 HBV直接感染肾组织； 肾脏中HBV基因或基因组的持续存在导致HBV抗原在肾组织的表达，并可能引
2、起细胞的病理改变和持续免疫损伤。 免疫功能紊乱。 以往的研究表明：HBV_GN患者对HBcAg细胞免疫低下是致病的一个因素，HBV_GN的发生可能与某些个体存在对HBV细胞免疫应答异常或其他因素有关。,3,临床表现,临床表现多种多样，常见于儿童或青壮年，男性居多。 肾病综合征（80）； 肾炎综合征； 肉眼血尿； 单纯镜下血尿，伴有不同程度的高血压，水肿或肾功能改变； 与原发性肾小球肾炎不同的是，部分患者可出现不同程度的低补体C3、C4血症，患者循环免疫复合物水平也常增高。 儿童患者3060可以自发缓解，但成人患者病程迁延，预后较差，自发缓解率低。,Lai KN et al.N Engl J M
3、ed.1991,324(21):1457-1463,4,病理表现,病理类型可表现为多种： 最常见的病理类型是MN； 其次为MPGN； 也可以见到MsPGN。,5,病 理 表 现,光镜下： 基底膜非均一性增厚及钉突分布以及链环状基底膜表现伴不同程度系膜增生可能是有别于原发性膜性肾病之处;,6,7,8,9,10,病 理 表 现,免疫荧光镜检查： 肾脏组织内沉积的免疫学成分复杂多样,除了原发性膜性肾病常见的IgG、C3沉积外，还经常见到IgA、IgM、C1q沉积，沉积部位广泛，除基底膜外，常见于系膜区。 电镜下： 系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电子致密物的沉积。,11,IgG,12,C3,
4、13,IgA,14,IgM,15,C1q,16,HBcAg,17,HBsAg,18,电镜下： 系膜区、内皮下、上皮下、基底膜内均可见到电子致密物的沉积。,19,治疗,继发性肾病治疗的总体目标是治疗原发病而不是肾病，临床研究发现，不论是HBV的自然清除，还是经抗病毒治疗后的有效应答，都可使并发性肾病随之好转。说明HBV-GN治疗关键是清除HBV。目前对HBV-GN的治疗重点是抗HBV治疗，其主要药物有干扰素(IFN)和核苷类药物。,20,治 疗,激素： 小剂量激素可促进巨噬细胞发挥吞噬作用，促进肝细胞合成蛋白质，保护肝细胞的溶酶体膜和线粒体；而中到大剂量的糖皮质激素则作用相反，具有抑制抗体产生的
5、药理学作用，延缓宿主对HBV的清除能力，且可加重肝细胞内的复制，引起肝脏损害，使慢性迁延性肝炎复发，故用药时应监测复制指标及肝功能变化。 我们认为在血清HBV复制指标(HBV-DNA，HBV-DNA多聚酶 ，HBeAg及高效价抗HBc-IgM)阴性时，为减少蛋白尿、缓解临床症状可考虑应用激素，并可配合使用抗病毒药物，但应用激素疗程不应太长，剂量宜偏小。,21,22,干 扰 素,干扰素是目前常用的抗乙肝病毒药物， 作用机制： （1）与细胞膜表面受体结合，激活细胞内的25寡腺苷酶(25)，结合于双链上，由ATP合成2-5寡腺苷酶(2-5)，并激活核糖核酸酶，通过破坏多核糖体阻止病毒蛋白质合成； （
6、2）激活吞噬细胞和单核细胞，增加自然杀伤细胞与细胞毒细胞活性，诱导细胞因子的产生，增加被感染细胞表面主要组织相容抗原-型抗原的表达，从而增强了免疫识别能力，最终达到清除被感染细胞的作用。 研究结果提示干扰素对于治疗HBV-GN具有一定的短期疗效，不仅有助于改善肾脏损害,而且有利于清除体内病毒。,23,24,40例对激素治疗均无反应(表现为持续性蛋白尿)的HBV- GN 患者，随机分为治疗组20例，给予重组IFN_治疗，对照组20例，仅给予支持治疗。,25,Lin CY,Kidney Int,1995,47:225-230,26,27,结果治疗组所有患者在治疗3个月后尿蛋白消失，而对照组50%患
7、者仍有重度蛋白尿，另外50%患者蛋白尿时轻时重；治疗组40%患者在治疗4个月和6个月后HBeAg转阴，1012个月后HBsAg转阴，对照组则无此变化。,28,上图描述了干扰素治疗后HBV血清学标志物的改变，大约第四、五个月后HBeAg转阴，再过一个月HBeAb出现，HBsAg在第十到十二个月转阴， HBsAb在第十一到十二个月转阳性。,29,在治疗组中，有8例（40%）如上述病程，随访一年没有复发，4例（4/20）HBeAg(-)/HBeAb(+),HBsAg(-)/HBsAb(-)，4例（4/20）仅有HBeAg的血清学转变而HBsAg持续阳性，还有4例（20）血清学无改变。对照组所有病例血
8、清HBeAg(+)/ HBsAg(+)。,30,干扰素可以有效治疗乙型肝炎相关性肾炎（MN），使蛋白尿缓解，40患者血清病毒标志物转阴。,31,32,33,干扰素300万单位/次，皮下注射，3次/周。复查指标包括：肝炎标志物（HBsAg,HBeAg,HBeAb），24h蛋白尿，血肌酐，肝酶指标等。,34,Result,HBsAg持续阳性,35,结论：干扰素对病理为MPGN的乙肝相关性肾炎无效，对病理表现为MesPGN的患者可导致蛋白尿的缓解，但HBsAg持续阳性。,36,37,24h尿蛋白10.6g，血清白蛋白24g/L，Scr 157umol/L，C3正常，C4降低，ANCA(-)，anti
9、-GBM(-)，给予-干扰素500万U/次，每周3次。给予5个月治疗后停止（由于糖尿病控制欠佳和血小板减少）。,38,Result,治疗2个月后，水肿改善，HBeAg转阴，HBV-DNA未检测到，5个月后肾功能改善，Scr、血白蛋白浓度和 24h尿蛋白恢复正常，1年后肾综仍然缓解，Scr 99umol/L，Ccr 92ml/min，24h尿蛋白0.1g。,39,40,干扰素治疗病理为MPGN的乙肝相关性肾炎，可以改善水肿、高血压、肾功能和肾综缓解。,41,42,43,Clinical, biochemical,histological and hepatitis B viral status
10、of subjects and controls prior to commencement of IFN- 2b therapy,44,RESULTS,Clinical, biochemical and hepatitis B viral status of study subjects and controls at 40 weeks of follow-up after completion of IFN 2b therapy。 IFNA_2b治疗16周，52.6%的患儿HBeAg转阴，HBV-DNA滴度水平降低，蛋白尿缓解，对照组仅5%HBeAg自发转阴,蛋白尿均未缓解。,45,在黑人
11、小孩中，干扰素对治疗乙型肝炎相关性肾炎有效，而且是安全的（即使在剂量比较高的时候），在50的患者中可以有HBeAg的清除和蛋白尿的缓解。,46,47,48,49,IFN的治疗效果与病程长短，HBV_GN的病理类型，HBV感染的时期，HBV抗原沉积的类型及机体免疫清除能力等因素密切相关。 多数学者认为IFN能抑制HBV的活跃复制，减少HBeAg在肾小球的沉积，减轻其所形成的免疫复合物导致的免疫损伤，故而对HBV_GN中的膜性肾病有较好的治疗效果。 IFN对HBV_GN中的膜增殖性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化等病理类型可能有效。,50,干 扰 素,常用剂量： 关于IFN_A的剂量和用法，目前尚
12、未统一，但多认为剂量大，疗程长是治疗显效的关键，大剂量IFN不仅有抗病毒作用，还有免疫调节作用。具体剂量：小儿多为每次3MU至5MU，每周3次，成人多为每次5MU，1次/d，现认为疗程至少半年以上。 不良反应: 干扰素-治疗早期可出现流感样症状，外周血白细胞，血小板减少，甚至出现轻度骨髓抑制，长期应用后有可能出现精神症状而需减量，剂量过大有可能导致肾功能损害。,51,拉米呋啶,拉米呋啶是一种核苷类衍生物，具有抗乙肝病毒作用药理作用是通过抑制-多聚酶，达到阻断乙型肝炎病毒复制的作用。拉米呋啶适应证与IFN类似，因其毒性小，主要用于不能耐受IFN治疗的患者，缺点是会引起病毒变异，使HBV对拉米呋啶
13、产生耐药性；,52,53,Connor应用拉米夫定(50mg，2次/d)治疗1例HBV_GN儿童患者，病理类型为膜性肾病2期，临床表现为肾病综合征，治疗2个月后患者HBeAg发生血清学好转， HBV DNA滴度降低，血清转氨酶和白蛋白正常，蛋白尿缓解。,54,55,56,57,58,59,60,61,应用拉米夫定治疗1例病理类型为2期膜性肾病的儿童患者，剂量2.5mg/ (kg/d)，疗程13个月，治疗3个月时，患者尿蛋白消失，血清白蛋白恢复正常，HBV DNA滴度下降，未出现抗_HBe，停药6个月后复查提示仅有少量蛋白尿，但HBV DNA滴度逐渐升高，肾脏病理类型仍为膜性肾病23期,62,6
14、3,患者，男，37岁，肾病综合症，乙型肝炎相关性肾炎（膜性肾病I期），给予拉米夫定治疗后4周HBV-DNA消失，ALT正常，120周后蛋白尿消失。随访225周，未见肝炎及蛋白尿复发。,64,65,66,患者，男，39岁，肾病综合症，慢性乙型肝炎伴肝硬化，肾活检示MPGN，经过3个月的lamivudine治疗后，转氨酶正常，肾病变改善，6个月后，肾综完全缓解，停药3个月后未见复发。 第一例报道应用拉米夫定成功治疗病理类型为MPGN的乙型肝炎相关性肾炎。,67,68,69,患者，男，57岁，肾病综合症，乙肝相关性肾炎，ACEI治疗效果欠佳，拉米呋定50mg bid，10周后HBV-DNA检测不到，
15、再过2个月，HBeAg转阴， HBeAb出现， HBsAg转阴，HBsAb出现；蛋白尿持续正常，肾综缓解。,70,71,72,阿德福韦疗效与拉米呋啶相同，主要用于对其他核苷类药物诱生的耐药变异病毒；恩替卡啶是2005年FDA批准用于治疗慢性HBV感染的口服抗病毒药物，其疗效优于拉米呋啶，对拉米呋啶诱导的耐药变异株有效。,73,霉酚酸酯(MMF) 是一种新型的免疫抑制剂，在体内快速水解为麦考酚酸，通过非竞争性、可逆性强有力的抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，抑制 DNA 的合成。 因此MMF可选择性抑制T、B 淋巴细胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特异性抗体的产
16、生，减少或抑制细胞因子产生。 MMF 的优点是具有免疫抑制作用但无明显肝肾毒性和骨髓抑制、无高血压，骨质疏松，性腺抑制等不良反应，感染发生率低，无明显并发症。,74,75,76,77,78,79,80,81,胸腺肽,胸腺肽 ： 国内侯氏报道，胸腺肽联合中药制剂如黄芪治疗26例HBV-GN，取得了一定的疗效，胸腺肽60mg/d，静脉滴注，疗程3个月，治疗后肝酶明显改善，尿蛋白降低，同时血清白蛋白升高，尿沉渣明显改善，另有一组胸腺肽合用肝炎灵治疗27例HBV-GN的研究结果也显示，可以明显改善患者临床症状，体征，3个月后阴转率明显高于对照组(44.4% vs 26.7%，P0.05)，HBV-DNA阴转率也优于对照组(40.7% vs 26.7%，P0.01)，尿检阴转时间明显缩短，提示胸腺肽对H
