《肺神经内分泌肿瘤精品课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肺神经内分泌肿瘤精品课件（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、神经内分泌肿瘤,Neuroendocrine neoplasm（NEN),定义, 神经内分泌肿瘤 （NEN）是一组起源于 肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性 肿瘤, 所有NEN都有恶性潜能， 难以早期发现 大部分NEN生长缓慢 淋巴结和肝脏是最常见的转移部位, 可以产生和分泌常见的激素, 最常见于消化道，约占70-75% 肺 20-25%, 非常罕见，发病率约5.25例/100,000人,2004,2003,2002,2001,2000,2000,1999,1998,1987,1996,1995,1994,1993,1992,1991,1990,1989,1988,1987,1986,1985
2、,1984,1983,1982,1981,1980,1979,1978,1977,1976,1975,1974,1973,NENs发病率,NENs是罕见的肿瘤， 但在过去40年其发病 率不断上升,6.00 5.00,4.00 3.00 2.00 1.00,0,600 500,400 300 200 100,0,年 Annual age-adjusted incidence from Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 9 registry data Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18)
3、:30633072,恶性肿瘤的发病率 神经内分泌肿瘤的发病率,SEER9,SEER13,SEER17,神经内分泌肿瘤的发病率（每100,000人）,神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学,其中”类癌”占56% 胰腺来源NET占30% 从有症状到诊断时间：5-10年 发病高峰年龄为60-70岁(10年) 5年生存率：病灶局限 98% 局部浸润 64% 82% 远处转移 18%,通过活检或手术切除获得肿瘤组织,病理学诊断 手术标本其他肿瘤信息 HE发现具有内分泌特征 必选检测和可选检测,TNM分期 ENETS 的 TNM分期系统 AJCC/UICC的TNM分期系统,NANETS/ENETS共识：GEP
4、-NEN诊断流程,提示NENs的 临床表现,基因检测,预后分层 TNM分期 分级 肿瘤类型,生化检查,组织学诊断,影像学,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34.,NANETS,ENETS,NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程,I.,提示NENs的临床表现, 潮红，腹泻，腹痛，消化不良，脂肪泻， 气喘，溃疡， 低血糖，皮肤病(风
5、疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑) II. 生化检查 尿5- 羟引跺乙酸（5H1AA ），5- 羟色胺（5HTP）， 分离的间甲肾上腺素，血液血 清素，降血钙素，胰抑素，CgA， NKA ，胰岛素，PP，催乳激素GA，胃泌激素， 胰高血糖素，IGF2，PTH-rP, 类胰蛋白酶，组胺， NTx, 骨碱性磷酸酶 III. 基因检测 原癌基因 (RET) ，希佩尔- 林道综合症(VHL) ， MEN-I琥珀酸脱氢酶(B,C,D) IV. 肿瘤定位 小肠摄影，超声内镜(EUS) ，计算机断层扫描(CT) ，磁共振成象， 111铟-DTPA0 奥曲肽扫描，123I 間碘苄胍(123I MIBG)扫描，正电子成
6、像术(PET) V. 组织诊断 CgA，突触素，Ki67，特定的激素，例如胰岛素，胰高血糖素，胃泌激素 Vinik AI, Woltering EA, Warner RR, et al. Pancreas. 2010 Aug;39(6):713-34., 神经内分泌标志物的免疫染色,突触素和嗜铬粒蛋白A, 增殖标志物的免疫染色,Ki67/MIB1,I. 必选项目, 诸如胰岛素、胃泌素、 5-羟色胺和其它等激素的免疫染色,激素综合征、原灶不明肝转移或伴有激素综合征的肿瘤随访, 生长抑素受体（如 SSTR2）的免疫染色,诊断性/治疗性的肿瘤处理, 血管标志物的免疫染色,血管侵犯,II. 可选项目,
7、ENETS 共识：神经内分泌肿瘤病理学诊断,Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,ENETS,必 检 项目 突触素（Syn） 嗜铬粒蛋白 A (CgA),神经内分泌标志物的免疫染色 一种突触囊泡（小的清亮囊泡，直径约40-80nm）膜蛋白 在所有正常的和肿瘤的神经内分泌细胞中均可出现 在NEN中广泛表达 一种位于基质中的大分泌颗粒（ 80 nm）中的蛋白 与突触素不同，在肿瘤细胞的胞浆中呈不均匀表达甚至不 表达 其表达取决于细胞的类型和细胞中分泌颗粒的数量 直肠NENs中常缺乏
8、表达, 在大多数具有大量分泌颗粒的分化良好的NETs中呈强阳 性 Klppel G, Couvelard A, Perren A, et al. Neuroendocrinology. 2009;90(2):162-6.,神经内分泌肿瘤诊断流程,神经内分泌肿瘤诊断流程,必 检 项目 Ki67/MIB1,增殖标志物的免疫染色 一种在细胞核中表达的具有细胞周期依赖性的标志物 用于区分肿瘤细胞分化增殖的程度 遵循WHO分类区分：分化良好和分化差的NENs 或者通过每高倍镜视野的有丝分裂计数区分增殖活性,Oberg K, Akerstrm G, Rindi G, et al. Ann Oncol. 2
9、010 May;21 Suppl 5:v223-7. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, et al. IARC Press: Lyon, 2010,有丝分裂计数，10HPF1 20,分级 G1 G2 G3,Ki67指数，%2 2 3-20 20,1. 2.,10HPF， 1 个高倍视野=2mm2，在有丝分裂密度最高的区域治疗评价50个视野 MIBI 抗体，在核标记最高区域中， 500-2000个肿瘤细胞的比例,ENETS,病理报告的要求 报告最低要求应包括：, ,标本类型 肿瘤的部位 肿瘤大小和数目 浸润深度和范围 核分裂像数（/10HPF）和/或Ki67指数
10、 神经内分泌标志物：Syn和CgA 切缘情况 淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性 病理诊断：肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级,肺NET诊断标准,吴一龙, et al. 癌症进展. 2010,肺NET治疗原则,吴一龙, et al. 癌症进展. 2010,Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.,*NCCN, Neuroendocrine tumors, V.2.2010, http:/www.nccn.org.,局限性疾病 手术切除 肝为主导的病变,手术切除,非胰腺N
11、EN,系统化疗,消融治疗 考虑临床试验或其他研究药物,NEN治疗流程 诊断NEN 如果有症状可,以考虑切除原 发灶,胰腺神经内分泌NEN 靶向治疗，如舒尼替尼,或依维莫司治疗晚期胰 腺NET*,转移性疾病 生长抑素类似物 肝外病变,ESMO治疗流程 GEP-NET 手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1 Ki 67 2% 生物治疗, ,生长抑素类似物（ SMS） -干扰素 联合治疗 SMS +-干扰素, ,SMS + 依维莫司 SMS + 贝伐单抗,WHO 1-2 Ki 67 320% 化疗, ,STZ + 5-Fu/Dox STZ + Radoo1 替莫唑胺 + 卡培他 滨 SMS
12、控制症状,WHO 3 Ki 67 20% 化疗, 顺铂 + 足叶乙甙 替莫唑胺 + 卡培他 滨 + 贝伐单抗 SMS控制症状,靶向放疗 Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC 试验方案,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,SMS： 生长抑素类似物, 局限性病变,局限期治疗,手术是局限性肿瘤的主要治疗手段并且可能达到治愈，可根治性切 除患者的5年生存期达到80-100%。 迄今为止手术治疗也是唯一的可治愈本病的治疗手段。 不同分期NEN预后情况,分化良好的NET,分化差的NEC Oberg, Ann Oncol. 2010 Ma
13、y;21 Suppl 5:v223-7 Yao JC, J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72.,局限期 其他治疗, 症状控制, 同广泛期疾病 常用药物 生长抑素类似物 质子泵抑制剂, 辅助治疗, 目前没有证据表明，局限期GEP-NENs能够从任何辅助药物治疗中获 益 应当定期随访 Kulke MH, Pancreas. 2010 Aug;39(6):735-52 Anthony LB, Pancreas. 2010 Aug;39(6):767-74 Boudreaux, Pancreas. 2010 Aug;39(6):753-66,广泛期治疗（NC
14、CN推荐） 局部无法切除疾病伴或不伴远处转移,*除特殊说明外，所有证据级别为2A级,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine tumors. V.1.2010., 细胞毒性药物治疗对低增殖的NETs肿瘤的治疗价值有限, 目前常用的化疗药物有下列药物：, 链脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（缓解率约30%）， 替莫唑胺单药或联合卡培他滨（缓解率约35-40%）。 分化差的肿瘤（WHO分级3级）最常应用顺铂/奥沙利铂加足叶乙甙 （缓解率约40-60%），通常缓解期较短。, 1982年，链脲霉素因其在小样本研究中观察到的O
15、RR，被FDA批准用于 神经内分泌肿瘤的化疗，未在中国上市。, 之后未有化疗药物批准用于神经内分泌肿瘤。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,化 疗,20例患者入组，19例完成治疗并可评价疗效 13例患者（68%）获得影像学的SD，3例（16%）PD,3例不能评价 4例患者(21%)在12m维持SD 中位PFS 9.9m，OS 36.5m 毒性反应主要是腹泻、疲乏,卡培他滨安全可耐受，为卡培他滨联合其他药物治疗提供了理论基础,2004年2009年，25例患者入组,一线治疗失败后的PDEC获得71%的客观有效及稳定率,替莫唑胺可作为PDEC的
16、二线选择, 生长抑素类似物和-干扰素已被证实可以有效控制由于激素产生和释 放引起的相关临床综合征（类癌综合征，VIP瘤和胰高血糖素综合征）, 这类药物用于无功能性肿瘤仍有争议，但PROMID研究提示，生长抑素 类似物对功能性和无功能性肿瘤均有抗增殖效应, 对生长抑素类似物和-干扰素其中一个药物耐药的患者，应用生长抑 素类似物联合-干扰素依然有效，-干扰素可以上调生长抑素2型受 体的数量。,Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7,生 物 治 疗,PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂,评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用 随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的期临床试验 2001-2008年，在德国18个研究中心开展 计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）,PROMID研究：长效奥曲肽vs. 安慰剂 主要终点, 至疾病
