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1、尼莫地平治疗 tSAH 的研究进展【摘要】目的：探讨尼莫地平治疗 tSAH 的研究进展。方法：结合近期相关资料回顾性分析尼莫地平治疗 tSAH 的机理、循证医学证据及治疗方法。结果：tSAH的病理生理机制、尼莫地平治疗 tSAH 的机理较复查，尼莫地平治疗 tSAH 仍存在一定的争议。结论：关于尼莫地平治疗 tSAH 仍存在争议，需进一步寻找相关循证医学证据。【关键词】蛛网膜下腔出血；脑血管痉挛；颅脑损伤；尼莫地平外伤性蛛网膜下腔出血（traumatic subarachnoid hemorrhage，tSAH）是神经外科的常见病。有报道头部外伤患者中蛛网膜下腔出血的发生率约为12-53%1。
2、大量临床病理资料研究发现，外伤性蛛网膜下腔出血是加重继发性脑损害的重要因素 2。蛛网膜下腔出血可导致脑血管痉挛、脑积水、癫痫发作等不良后果，尤其以脑血管痉挛为甚，tSAH的血性脑脊液可引起脑血管痉挛，许多研究结果提示外伤性蛛网膜下腔积血是外伤后血管痉挛的主要致病因素之一 3,4。尼莫地平作为预防自发性蛛网膜下腔出血所导致的脑血管痉挛的疗效已得到广泛的认可，但目前关于治疗外伤性蛛网膜下腔出血的疗效存在争议。现就尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血的研究作一综述。1.外伤性蛛网膜下腔出血的病理生理特点外伤性蛛网膜下腔出血主要是颅脑外伤致软脑膜血管和脑组织受损，血液由破裂软脑膜流入蛛网膜下腔所致，出血多
3、集聚于脑池内，有时可弥漫全脑脑沟内，临床上常见的外伤性蛛网膜下腔出血部位以侧裂池、鞍上池、脚间池及四叠体池等较为多见。流入蛛网膜下腔的血液及其降解产物均可导致脑血管痉挛，从而造成脑组织缺血缺氧，最终出现神经功能损害等不良预后。外伤性蛛网膜下腔出血引起脑血管痉挛的原因有很多，累积的研究表明其是一个多因素、多步骤的复杂的病理过程看，但其最后共同途径是血管平滑肌细胞的钙离子内流和细胞内钙库中 Ca2+ 释放，使胞浆的游离 Ca2+ 超载。钙通道有两类，即电位依赖性钙通道和受体活化性钙通道，前者 SAH 后由于平滑肌细胞膜的除极化而开放，后者可因某些物质，如 5-羟色胺、肾上腺素等刺激细胞膜的相应受体
4、而被激活开放。钙通道开放后细胞外 Ca2+ 的进入加上细胞内钙库中 Ca2+ 的释放，使胞浆内游离 Ca2+ 浓度升高，引起平滑肌的收缩 5。钙离子超载造成的后果包括以下几个方面：线粒体的钙离子超负荷，影响 ATP 生成，致能量供应衰减，进而代谢停滞；激活 Ca2+ 依赖的磷脂酶 A2 及磷脂酶 C 使神经细胞膜磷脂降解分别代谢成为 PGE2及 TXA2 ；Ca 2+ 激活中性蛋白酶，使神经细胞骨架破坏、微丝分解、微管解聚，影响轴浆的运输，致使细胞死亡；自由基产生增多；在脑组织缺血再灌流过程中，细胞内钙离子聚积引起迟发性神经元损害；血管平滑肌细胞中钙离子浓度增加，激活一系列生物效应引起平滑肌持
5、续收缩，最终导致到 CVS6。鉴于钙离子超载在 CVS 的发生机制中的重要的地位，许多学者对用钙离子拮抗剂预防和治疗 CVS 进行了研究。研究的结果表明利用钙离子拮抗剂与动脉壁的特定受体结合，可以阻断钙离子进入神经元胞浆，避免胞内游离钙离子急剧升高引起的连锁反应，从而对脑细胞其到保护作用；同事钙离子拮抗剂还可以抑制血管平滑肌收缩，降低血管通透性，环节CVS 及其继发性的脑水肿。这也就为临床上应用钙离子拮抗剂治疗 CVS 奠定了理论及实践依据。 2.尼莫地平的作用机理尼莫地平作为第二代双氢吡啶类钙离子拮抗剂，是目前脂溶性最高的钙拮抗剂，此高亲脂性决定了其易透过血脑屏障，双氢吡啶环使其对血管平滑肌
6、有高度选择性、尼莫地平可阻断血管平滑肌细胞膜上 L 型电压门控性 Ca2+ 通道，能有效抑制 Ca2+ 内流，同时刺激 Ca2+ -ATP 酶活性，一方面促进胞浆内钙的排除，另一方增强线粒体、内质网等钙库的摄取和储存钙的作用，从而调节细胞内的 Ca2+ 的浓度，使之保持正常的生理功能。同时尼莫地平可抑制血小板和包细胞聚聚，降低红细胞刚性和血液粘滞性，防治血小板聚集后释放 5-HT、花生四烯酸等血管活性物质引起的血管收缩 7。3.尼莫地平治疗外伤性蛛网膜下腔出血的循证医学证据3.1 欧洲和国际多中心对钙离子拮抗剂- 尼莫地平（尼莫同）治疗颅脑损伤和外伤性蛛网膜下腔出血(tSAH)进行了为期 12
7、 年、共进行了四期前瞻性随机双盲临床对照研究。I 期对 351 例急性颅脑损伤病人进行了前瞻性随机双盲临床对照研究，结果发现无效。随后进行了 II 期对 852 例急性颅脑损伤病人前瞻性随机双盲临床对照研究，同样证明对颅脑损伤病人无效，但在分析临床资料后发现，尼莫同对外伤性蛛血病人（tSAH）有效。为了证明它对 tSAH 病人的确切疗效，欧洲又进行了 III 期尼莫同治疗 123 例 tSAH 病人的前瞻性随机双盲临床对照研究，结果也表明有效。随后，又开展了 IV 期大样本前瞻性随机双盲临床对照研究，研究在 13 个国家 35 个医院进行，592 例 tSAH 病人的前瞻性随机双盲临床对照研究
8、，结果令人失望，尼莫同无任何治疗作用 8。3.2 科克伦(Cochrane)循证医学中心提供证据3.2.1 对死亡率和病死病残率的影响2009 年科克伦(Cochrane)循证医学中心发表钙拮抗剂与急性颅脑损伤的系统性综述，纳入 6 项随机安慰剂对照试验，共包括 1862 名受试者。对尼莫地平 4 项 HIT 研究的汇总分析结果显示，在 tSAH 亚组患者中尼莫地平组死亡率显著降低 41%（26.9% vs. 38.9%，OR 0.59，95%CI 0.370.94） ，总死亡率和重度病残率也显著降低 33%（48.2% vs. 57.9%，OR 0.67，95%CI 0.460.98） 。这
9、提示，尼莫地平对蛛网膜下腔出血的颅脑损伤患者显示出明显的改善预后的益处。全球最具权威性的科克伦循证医学中心的这项系统性综述结果，为尼莫地平治疗 tSAH 患者提供了全面、客观的支持证据，它荟萃分析了所有 4 项 HIT研究的数据，主要目的是为了得到比单一研究更精确的结果估计，排除单一研究结果造成的偏倚。在科克伦荟萃中对 HIT 研究质量进行了评估，结果认为HIT 13 研究均无偏倚风险，而对 HIT4 研究提出质疑，认为其隐蔽分组（Allocation Concealment）可能不够完善。而 2006 年柳叶刀神经病学分刊发表的另一篇系统性综述也对 HIT 研究方法进行了评估。根据 Jada
10、d scale 评分，HIT4 研究只有 2 分，在所有 4 项 HIT 研究中质量评分最低。相对于 HIT4研究的局限性，公开数据有限，研究质量不确定，科克伦的荟萃分析结果则更为全面和客观，更能为临床实践提供有价值的指导 8。3.2.2 对外伤后脑梗死及癫痫的影响外伤性脑梗死（traumatic cerebral infarction, TCI）是颅脑损伤的严重并发症之一，特别是大面积梗死将加重脑功能的损害。研究显示，TCI的发生率可高达19%，并与不良预后显著相关。HIT3研究证明，与安慰剂相比尼莫地平治疗可显著降低CT随访脑梗死的发生率（7% vs. 22%，P = 0.025）。癫痫是
11、颅脑损伤的另一个常见并发症，严重影响患者的生活质量。大规模长期随访研究表明，颅脑损伤后癫痫的发生风险显著增加2.27.4倍。HIT3研究中，尼莫地平组患者tSAH后6个月癫痫的发生率为4%，远低于安慰剂组的13% 8。4.尼莫地平治疗 tSAH 患者的安全性4.1 颅内压（ICP） 颅内压大于 20mmHg（2.7KPa）并持续超过 5 分钟称为颅内压增高。颅内压升高是导致颅脑损伤患者死亡的重要原因之一。HIT3 研究表明，与安慰剂相比尼莫地平并不增加 tSAH 患者颅内压升高的风险。2009 年发表的另一项小规模研究也表明尼莫地平对重度颅脑损伤患者的颅内压无不良影响。对照组患者仅接受常规治疗
12、方案，尼莫地平组患者接受常规治疗方案+尼莫地平（静脉输注，第一个 2h 为 1mg/h，以后均为 2mg/h，治疗 1 周）。基线时 ICP 在两组之间无显著性差异，尼莫地平组和安慰剂组分别为 21.84.1 mmHg 和 22.45.2 mmHg；治疗后尼莫地平组为 9.365.4mmHg，对照组患者为 18.1510.7mmHg，两组间有极其显著性差异（ P 0.001）。这项研究中，与安慰剂组相比尼莫地平组患者 ICP 降低和脑灌注压升高，表明尼莫地平可增加脑血流量的同时还可调节细胞内钙平衡，减轻细胞肿胀和死亡，具备神经保护作用 8。4.2 再出血 2007 年科克伦对尼莫地平治疗动脉瘤
13、性蛛网膜下腔出血（aSAH）的系统性综述表明，尼莫地平不增加再出血的发生率。与安慰剂相比，尼莫地平治疗患者的再出血发生率降低，具有统计学显著性差异相对危险度为0.75（95%CI：0.570.98） 8。4.3 低血压 2009 科克伦系统性综述也报告了尼莫地平血压的影响。对 HIT1、HIT2 和HIT3 研究的汇总数据结果显示，尼莫地平组低血压的发生率增加（12.0% vs. 7.4%，OR 1.74，95%CI 为 1.202.52） 。考虑到临床上对可能产生低血压的顾虑，可以采用尼莫地平剂量递增的阶梯疗法：第一天 10mg（1 瓶） ，第二天20mg（2 瓶） ，第三天 30mg（3
14、瓶） ，这可充分启动机体的血压反馈机制，既达到有效的抗痉挛疗效，又避免低血压的发生 8。5.尼莫地平治疗 tSAH 患者的推荐用法根据 HIT 研究以及临床经验，推荐尼莫地平治疗 tSAH 的用法用量如下：在颅脑损伤发生后 24 小时之内开始治疗，建议尼莫地平静脉滴注 14d，后改为口服序贯治疗，总疗程 21d。尼莫地平静脉输注的剂量依体重而定。体重低于70kg 或血压不稳的病人：起始剂量为 0.5mg/h，如耐受良好，2h 后可增加至1mg/h；体重大于 70kg 的病人：起始剂量为 1mg/h，如耐受良好，2h 后可增加至 2mg/h。每天静脉给药剂量为 2448mg。口服推荐剂量为 60
15、mg，每 4 小时 1次。6.结语外伤性蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛是影响颅脑损伤死亡和病残的主要原因之一。目前对于尼莫地平预防和治疗外伤性蛛网膜下腔所致的脑血管痉挛的疗效仍存在争议，有待更多的临床循证医学证据以进一步明确尼莫地平在tSAH 的作用。参考文献1 王涛.外伤性蛛网膜下腔出血研究进展.河北医药，2010.32(4):479.2 江基尧.颅脑损伤学.第 3 版.上海：第二军医大学出版社，2010:213.3 Kakarieka A,Bayer AG.Review on traumatic subarachnoidhemorrhage.Neurol Res,2006,19:230.4
16、 Greene KA，Jacobowitz R，Marciano FF，et al.Impact of traumatic subarachnoid hemorrhage on outcome in nonpene-trating head injury.Part：Relationship to clinical course and outcome variables during acute hospitalization.Tanuma，1996,41:964.5 于莹，赵从海，田宇.尼莫地平不同给药途径治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛J.中华神经外科学.2005.4（3）：314-316.6 周雄鄂，徐如祥，王清华等.尼莫地平对重型颅脑损伤患者脑血管血液动力学参数的影响J.中国临床神经外科杂志，2003.8（3）：111-113.7 何宗泽.尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛研究进展.实用医院临
