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1、药品GMP（2010年修订） 第二章 质量管理 第四节 质量风险管理 第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。 第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,质量风险管理 (QRM),2,药品生命周期中的风险管理,危害,定义： 对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。,风险,定义： 风险是危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。 可能性：危害的可能性/频率。 严
2、重性：危害的后果的严重程度。,可能性,高,中,低,风险,严重性,阶段 1: 风险要素,阶段 2: 风险及可测性的相关性,High risk Low detectability,Low risk High detectability,低可测性 高风险,高可测性 低风险,可能性、严重性、可测性 (PSD),质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估-定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这
3、些危害相关风险的分析和评估。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出/结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、 过程映射、因果图、 鱼骨图） 故障模式与影响分析 (FMEA) 故障模式、影响及严重性分析(FMECA)
4、故障树分析 (FTA) 危害分析及关键控制点 (HACCP) 危害可操作性分析 (HAZOP) 初步危害分析 (PHA) 风险分级和过滤 其他统计支持工具,风险管理工具,15,质量风险管理工具：过程图,配料,终混,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,整粒,混合,过筛,过筛,Air,空气,Scale,16,片剂硬度因果关系图,取样,其它,料斗e,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,定性风险优先等级,定量分级RPN风险优先数量等级判定,危害 :无法确保无菌操作 用数值范围表示高，中，低等级的风险,RPN范围,危害性: 最高10分 = 事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的
5、影响 发生的可能性: 在A级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞 频繁 = 每小时大于1次 8 -10 较小的频率= 每小时少于1次 4 -7 不频繁= 每班少于一次 1 -3 可发现性: 对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险 对关键区域进行歇的人工检测 8 -10 对关键区域间歇的使用探头自动检测 4 -7 对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测 1 -3,RPN:风险优先数量等级判定,RPN:风险优先数量等级判定,RPN :计算这条分装线的每个操作 危害: 可能无法确保无菌操作,RPN范围,风险评估,确定问题: 准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的
6、数据 风险鉴定: 对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。 风险分析: 严重性, 发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价 (SEV, OCC, DEV 每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然),三个风险等级用于评价判定总体RPR, 并输入 RPR一栏中， 并决定是否接受风险 (不包含降低风险) 填写在 risk accepted一栏中,风险评估模型基于.,危害性 发生的可能性 可发现性 风险优先等级,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,目的 : 由于预期到监管要求将有更改 (EU GMP
7、修订版附件1 2008，在A级环境中进行西林瓶扎盖，2010年3月强制执行。EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010) 对在非A级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装 关键偏差或非一致性事件和相关的调查;,怎样调查关键偏差,方法： 先看企业的程序规定 要求提供偏差的清单然后从中抽取关键偏差来进行深入检查 关注偏差调查的有效性和合理性 关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进
8、行调查,怎样调查关键偏差,请大家考虑： 如何面对一个 没有偏差的企业？,验证和确认,关注验证和确认系统（VMP） 方法：以检查设备确认为例 从中VMP选取设备来进行具体的检查 从现场检查过程中找出较关键的设备来调取,验证和确认,重点检查生产工艺验证 举例 重点检查清洁验证 品种信息：规格、批量 共线情况：接触产品的设备和接触面积 接受标准：限度 最坏情况：生产的条件、清洗时间等 分析方法：限度、灵敏度,质疑 “完美” 结果,取样位置: 尘埃粒子计数，取样管长度 布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理,最终灭菌的无菌产品,配料,配料,配料,配料,非最终灭菌的无菌产品,PSD1,PSD5,PSD3
9、,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产,包装,库房,QA,环境监测,检查结果,参考资料,PDA技术报告#44，无菌工艺质量风险管理PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process PDA技术报告# 28，药品化学品无菌半成品工艺模拟测试PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals ISPE，制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范ISPE, Go
10、od Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008 A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Re
11、gulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, Febru
12、ary 2007, Volume 13, Number 2 Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biologica
13、l Products July 1997 Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009 Inspection of Utilities- Aide Memoire- PICS TRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use.,参考资料,TRS 937, Annex 4 Supplementa
14、ry guidelines on good manufacturing practices: validation Appendix 1 Validation of heating, ventilation and air-conditioning systems Appendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American P
15、harmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4. ICH三方协调指导原则，质量风险管理，Q9ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, QUALITY RISK MANAGEMENT, Q9 WHO GMP TRS 908 Annex7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) method to pharmaceuticals. PICs GMP Sep.2009, Annex 20 Quality Risk Management,参考资料,谢谢！,
