《药物化学第五章-抗肿瘤药课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物化学第五章-抗肿瘤药课件（86页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物化学,第五章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents,第七章 抗肿瘤药Antineoplastic Agents,生物烷化剂,抗代谢药物,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,新型分子靶向抗肿瘤药物,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病 死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病,手术治疗 放射线治疗 化学治疗 -以药物治疗为主,当前治疗手段,利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长增殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性治疗手段。,肿瘤,细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转
2、移，对人体健康影响较小； 恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,抗肿瘤药的应用,始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗综合治疗 单一药物联合用药 保守治疗根治治疗,抗肿瘤药分类根据作用机制,直接作用于DNA 生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂 干扰DNA和核酸合成的药物 抗代谢药物 作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 某些天然活性成分 针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤药物,DNA分子结构和特点,1. DNA分子的结构层次：,基本组成元素：C、H、O、N、P,A、G、C、T,A、G、C、U,2.
3、DNA分子的结构组成,DNA脱氧核糖核苷酸,RNA核糖核苷酸,(D-2-脱氧核糖),(D-核糖),含氮碱基:,1,2,3,4,5,组成DNA的两条链按反向平行方式盘旋成双螺旋结构。,磷酸和脱氧核糖交替排列位于链的外侧，构成基本骨架。,两条链上碱基通过氢键相连成碱基对，碱基互补配对原则：,3. DNA分子的立体结构,碱基互补配对原则,第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents,生物烷化剂的定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物， 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，发生共价结合 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 如DNA、RNA或某些重要的酶类
4、 使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。,毒副反应,属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生严重的副反应 恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等 易产生耐药性而失去治疗作用,烷化剂分类-按化学结构,氮芥类 乙撑亚胺类 亚硝基脲类 磺酸酯类 金属铂配合物,塞替派,白消安,卡莫司汀,盐酸氮芥,顺铂,(一) 氮芥类,芥子气-化学武器 第一次世界大战期间作为毒气 -烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 毒性太大，不可能作为药用 氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。 化学名：,盐酸氮芥 N-甲基-N
5、-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐,1.氮芥类药物结构特点和分类,R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等 影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。,烷基化部分:双-氯乙氨基 抗肿瘤活性的功能基,根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥,载体部分：,2.烷化剂的作用过程-脂肪氮芥,机理：脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，游离状态和生理pH7.4时，-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与DNA的亲核中心起烷化作用。 双分子亲核取代反应（SN2）：反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度 强烷化剂：对肿瘤细胞的杀伤能力
6、较大，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。,慢,快,快,慢,3.脂肪氮芥的稳定性,氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解而失活 水溶液pH为35时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.05.0,4.缺点及结构改造,（1）缺点 只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 毒性大（特别是对造血器官）,（2）结构改造 氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用 减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性,盐酸氧氮芥,苯丁酸氮芥,美法仑,芳环与氮原子产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，从而失去氯原子形成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷
7、化作用 单分子亲核取代反应（SN1）：反应速率取决于烷化剂的浓度 抗肿瘤活性降低，毒性降低,慢,快,烷化剂的作用过程-芳香氮芥,代表性药物-氨基酸氮芥,设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性，提高药物疗效，从而降低毒副作用。,溶肉瘤素(美法仑) 注射给药 对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好,甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药， 对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低,环磷酰胺-增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发
8、挥作用 吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，降低了氮原子的亲核性，使氯乙基的烷基化能力降低，使毒性减小 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效,环磷酰胺-化学名和结构,化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯 一水合物 结构特点： 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 含一个结晶水：失去结晶水即液化,环磷酰胺-稳定性,在pH 4.0-6.0时，磷酰胺基不稳定，加热更易分解，失去生物烷化作用,环磷酰胺-实际的代谢途径,正常组织,酶,肝脏 酶,酶,正常组织,Pro-prodrug,醛磷酰胺,4,互变异构,消除反应,水解,环磷酰胺-作用机理,具有选择性？ 在正常组织
9、中进行酶催化反应生成无毒化合物 肿瘤组织因缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化 经非酶促反应生成:丙烯醛+磷酰氮芥 具有较强的烷基化能力,水解,磷酰氮芥,环磷酰胺的合成,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出,环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比氮芥小 特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。,环磷酰胺 注射液,异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等 神经毒性,(二)乙撑亚胺类-塞替派,塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能
10、口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（PO）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。 在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。,直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物 在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用,(三)亚硝基脲类,卡莫司汀 洛莫司汀 司莫司汀,均具有-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。 -氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。,OH-,作用机制,形成DNA链间交联产物,(四)磺酸酯类,白消安 属于非
11、氮芥类烷化剂 甲磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂，生成碳正离子 双功能烷化剂：碳正离子可与DNA中的鸟嘌呤核苷酸7-N烷基化而产生分子内交联，也可以和氨基酸及蛋白质中的SH反应，从分子中除去S原子。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。,1，4-丁二醇二甲磺酸酯,(五) 金属铂配合物,顺铂,化学名： （Z）-二氨二氯铂 结构与性质： 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 加热至170时即转化为反式，溶解度降低，颜色发生变化 ，至270熔融, 分解成金属铂，室温稳定。 微溶于水，水溶液不稳定。,Pt,170 ,270 ,水溶液不
12、稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成一水合物、二水合物，进一步水解为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物-1与低聚物-2。 低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定 可迅速完全转化为顺铂 临床上不会导致中毒危险,作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子 在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用),(五) 金属铂配合物,一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌
13、和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。,卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。 生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。 肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。 仍需静脉注射给药。,奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。 为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。 对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂
14、类配合物，临床上用其R,R构型。,铂类配合物的构效关系,第二节 抗代谢药物Antimetabolic Agents,抗代谢药物,定义：通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。 在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别 理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞， 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。,抗代谢药物PK烷化剂,作用机制： 抗代谢药物:抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。 烷化剂
15、:与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。,临床应用: 相对于烷化剂，抗代谢药物抗瘤谱偏窄； 抗代谢药物用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效； 抗代谢药物作用点各异，交叉耐药性相对较少。,抗代谢物的结构特点,常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物,抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的 在结构上与正常代谢物类似 将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等 使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。,一、嘧啶拮抗剂,1. 尿嘧啶拮抗剂,对绒毛膜上皮癌及恶性葡
16、萄胎有显著疗效 对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效 治疗实体肿瘤的首选药物 治疗指数小，毒性大,氟尿嘧啶,C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解； 氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。,尿嘧啶,2.稳定性,亚硫酸钠水溶液中较不稳定，强碱中开环,3. 作用机制,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,辅酶5,10-次甲基四氢叶酸,胸腺嘧啶脱氧核苷酸,氟尿嘧啶不良反应：毒性较大 引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用 氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位在体内转化为氟尿嘧啶起效 作用特点和适应证与氟尿嘧啶相似，但毒性较低,氟尿嘧啶的前药,替加氟 双呋氟尿嘧啶,卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。 去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。,氟尿嘧啶的前药,2. 胞嘧啶拮抗剂-盐酸阿糖胞苷,转化为活性的三磷酸
