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1、1,抗菌药物的临床应用,2,半个多世纪以来,抗菌药物发展迅速,但感染性疾病并未销声匿迹,在自然界人与微生物之间,存在着相互拮抗又相互依存的关系,维持着相对的平衡。医师所要做的,是通过合理应用抗菌药物,对引起感染的病原菌进行干预,以解除其对机体的威胁。,3,一、 抗菌药物的分类及简介,1.-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.多肽类抗生素 6.喹诺酮类抗菌药 7.抗真菌药物,4,-内酰胺类抗生素,结构上均含-内酰胺环 包括:(1)青霉素类 (2)头孢菌素类 (3)头霉素类 (4)碳青霉烯类 (5)单环-内酰胺类 (6)与-内酰胺酶抑制剂的合剂,
2、5,(1)青霉素类,青霉素G及口服青霉素V钾片 耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等)针对产青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(MRSA)对本品耐药。 广谱青霉素(羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-杆菌活力强,对绿脓杆菌亦有良效。 美洛西林对G+球菌作用较强。 近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林(Aspoxicillin)抗菌谱更广,除MRSA及耐药肠球菌外,其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感,针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用,生物利用度好。 抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林(temocillin)及福米西林(fomidacillin),前者仅对部
3、分肠杆菌科细菌有高效,后两者对-内酰胺酶稳定,对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强,比其他青霉素类强1020倍。,6,头孢菌素类(一),第一代头孢菌素对G+球菌作用强,炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感,对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。 第二代头孢菌素对酶的稳定性增强,主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌,对G+球菌略逊于第一代,对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian),后者抗菌谱广,对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂,可抑
4、制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌,常用于呼吸道感染。,7,头孢菌素类(二),第三代头孢菌素对-内酰胺酶更稳定,抗G-菌作用更强,对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效,常用于重症感染、院内感染和颅内感染。 头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime)抗菌谱广,对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强,但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。 头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点,半衰期长达8 h。 头孢哌酮对绿脓杆菌活力强,主要经肝胆排泄。 头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者,对其他G-杆菌亦有高效,对多种-内酰胺酶甚为稳定。 头孢地秦(cefodizime)的抗菌作用与头孢噻肟和头孢曲松相似,是首次应用于临
5、床的具有免疫调节作用的抗生素,可刺激吞噬细胞的杀菌功能,趋化粒细胞及单核细胞等。 口服第三代有头孢克肟(cefixime)和头孢布烯(ceftibuten)等,抗菌谱广,生物利用度很好,半衰期长。,8,头孢菌素类(三),新开发的第四代头孢菌素对各种-内酰胺酶稳定,易于穿透细菌外膜,抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome)对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶,头孢吡肟(cefepime)则对G+球菌作用明显增强,除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。,9,头霉素类,化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿,且以头孢命名。 头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强, 头孢美唑(
6、cefmetazole)对一般G+及G-菌作用强,尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感,对厌氧菌与头孢西丁相似。 头孢替坦(cefotetan)对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力。 拉氧头孢(moxalactam)的作用与第三代头孢菌素相似,对脆弱类杆菌比头孢西丁强28倍。,10,碳青霉烯类,亚胺培南(imipenem)抗菌谱极广,对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力,对酶高度稳定,在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。 美罗培南(meropenem)对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱,对各种G-杆菌则强232倍,对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。,11,单环-内酰胺类,氨曲南(aztreon
7、am)对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强,类似头孢噻肟及头孢哌酮,但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。 卡芦莫南(carumonam)对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。,12,与-内酰胺酶抑制剂的合剂,-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的-内酰胺酶行自杀性结合,从而保护-内酰胺环。 品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin,安美汀)、替卡西林-克拉维酸(timentin,特美汀)、氨苄西林-舒巴坦(unasyn,优立新;sultamicillin,舒他西林)、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon,舒普深)及哌拉西林-他唑巴坦(特治星)等。舒巴坦与-内酰胺类有协同抗菌作用,可增强抗生
8、素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam)的抑酶作用最优,可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。,13,2.氨基糖苷类抗生素,抗菌谱广,对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性,某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用,对厌氧菌天然耐药,具有抗生素后效应(PAE)。 阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、福提米星(fortimicin)、小诺米星(micronomicin)等有较好的药代动力学特性,不易被细菌产生的钝化酶破坏,耳、肾毒性较低,对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim)
9、对淋球菌有高度活性。,14,3.大环内酯类抗生素,抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌,对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。 新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin)、14元环的克拉霉素(clarithromycin)及罗红霉素(roxithromycin)等在细菌细胞内浓度高,抗菌作用明显增强,阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性,口服吸收好,半衰期长,不良反应少。,15,4.林可霉素和克林霉素,抗菌谱与大环内酯类相似,主要抗G+球、杆菌,对各种厌氧菌(除难辨梭菌)亦有良效。在骨组织中浓度高,适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄,可引起肠道菌群失调和伪膜性
10、肠炎。,16,5.多肽类抗生素,属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂,耳、肾毒性较突出,临床用于敏感菌的严重感染,一般不作首选药。 万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌有强大作用,对难辨梭菌也有极强的活力,用于治疗伪膜性肠炎。替考拉宁(teicoplanin),壁霉素抗菌谱同万古霉素,但不良反应率(6%13%)比万古霉素(25%)低。多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强,由于毒性较大仅作局部应用。,17,6.喹诺酮类抗菌药,氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强(对常用抗生素耐药者仍可呈现敏感),对G+球菌也有一定活力,一些品
11、种对结核分支杆菌、肺炎支原体、解脲支原体也有良效。组织穿透力强,体液和细胞内浓度高。近45年来细菌耐药率日渐增高,尤以大肠杆菌、MRSA和绿脓杆菌为著。环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好(85%以上);氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高;环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强,左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强。,18,7.抗真菌药物,两性霉素B是最强的广谱抗真菌药,尽管毒副作用大,但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法,或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。 三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌
12、属等有高效,但对曲霉菌多无效,药代动力学特性好,体内活性显著优于体外;伊曲康唑口服吸收好,抗菌谱广,对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h,毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染,或与两性霉素B或氟康唑联用。,19,二、抗生素使用应注意的几个问题,(一)尽早确定病原学诊断 痰涂片G染色找细菌 痰培养加药敏试验,20,合格的痰标本,采集:清洁口腔后用力咯出的深部痰液 实验室检查:WBC大于25个/Lp 上皮细胞小于10/Lp 或二者比小于1:2.5,21,(二)经验治疗,社区获得性肺炎(CAP) 1、青壮年、无基础疾病患者常见病原体: 肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感
13、嗜血杆菌等。,22,抗菌药物选择:,大环内酯类、青霉素、复方磺胺甲噁唑、多西环素(强力霉素)、第一代头孢菌素、新喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等)。,23,2、老年人或有基础疾病患者常见病原体:,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。 抗菌药物选择: 第二代头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂,或联合大环内酯类、 新喹诺酮类。,24,3、需要住院患者常见病原体:,肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、复合菌(包括厌氧菌)、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。 抗菌药物选择: 第二代头孢菌素单用或联合大环内酯类; 头孢噻肟或头孢曲松单用,
14、或联合大环内酯类; 新喹诺酮类或新大环内酯类; 青霉素或第一代头孢菌素,联合喹诺酮类或氨基糖苷类。,25,4.重症患者常见病原体: 肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、呼吸道病毒、流感嗜血杆菌等。抗菌药物选择: 大环内酯类联合头孢噻肟或头孢曲松; 具有抗假单胞菌活性的广谱青霉素/内酰胺酶抑制剂或头孢菌素类,或前二者之一联合大环内酯类; 碳青霉烯类; 青霉素过敏者选用新喹诺酮联合氨基糖苷类。,26,院内获得性肺炎(HAP),一、经验治疗 轻、中症HAP常见病原体: 肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)等。 抗菌药物选择: 第二、三代头
15、孢菌素(不必包括具有抗假单孢菌活性者)、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂;青霉素过敏者选用氟喹诺酮类或克林霉素联合大环内酯类。,27,重症HAP常见病原体:,铜绿假单胞菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 不动杆菌 肠杆菌属细菌 厌氧菌,28,抗菌药物选择:,喹诺酮类或氨基糖苷类联合下列药物之一: 抗假单胞菌内酰胺类如头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等; 广谱内酰胺类/内酰胺酶抑制剂(替卡西林/克拉维酸、头孢哌酮/舒巴坦钠、哌拉西林/他佐巴坦); 碳青霉烯类(如亚胺培南); 必要时联合万古霉素(针对MRSA); 当估计真菌感染可能性大时应选用有效抗真菌药物。,29,2.抗病原微生物
16、治疗,(1)金黄色葡萄球菌(MSSA) 首选:苯唑西林或氯唑西林单用或联合利福平、庆大霉素; 替代:头孢唑啉或头孢呋辛、克林霉素、复方磺胺甲噁唑、氟喹诺酮类。 MRSA 首选:(去甲)万古霉素单用或联合利福平或奈替米星: 替代(须经体外药敏试验):氟喹诺酮类、碳青霉烯类或壁霉素。,30,(2)肠杆菌科(大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌、肠杆菌属等) 首选:第二、三代头孢菌素联合氨基糖苷类(参考药敏试验可以单用)。 替代:氟喹诺酮类、氨曲南、亚胺培南、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。,31,(3)铜绿假单胞菌: 首选:氨基糖苷类、抗假单胞菌内酰胺类(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉维酸、美洛西林、头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠等)及氟喹诺酮类。 替代:氨基糖苷类联合氨曲南、亚胺培南。,32,(4)不动杆菌: 首选:亚胺培南或氟喹诺酮类联合阿米卡星或头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦钠。,33,(5)厌氧菌: 首选:青霉素联合甲硝唑、克林霉素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂。