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1、第四十一章氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素,天然：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、庆大霉素、西索米星以及小诺米星。 人工半合成：、奈替米星、依替米星、阿米卡星、异帕米星等。,抗菌作用,需氧革兰阴性菌：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属和枸椽酸杆菌属等具高度抗菌活性。 对沙雷菌属、沙门菌属、产碱杆菌属、不动杆杆菌属、嗜血杆菌属也具有抗菌作用。 对革兰阴性球菌如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌的作用较差；,一、抗菌作用,MRSA和MRSE也有抗菌活性 各组链球菌作用微弱 肠球菌和厌氧菌不敏感 链霉素和卡那霉素对结核杆菌有效。,抗菌作用机制,阻碍细菌蛋白质的合成，及破坏细菌胞
2、浆膜的完整性。 细菌蛋白质的合成分为三个阶段：起始阶段、延长阶段、终止阶段。,抗菌作用机制,起始阶段 ：氨基酸与tRNA在酶的作用下生成氨酰基-tRNA ，与 mRNA、 30S亚基、 50S亚基结合形成70S起始复合物。 肽链延长阶段 ： 50S亚基A位和P位，分别接受氨基酸和肽链。新的氨酰基-tRNA按mRNA的密码要求接在A位上， P位上合成的肽链移到A位，其羧基与A位氨基酸的氨基结合。,抗菌作用机制,P位上的tRNA释出，回到胞浆形成新的氨酰基-tRNA。核糖体在mRNA上移位，将A位上的肽链移至P位，A位接受下一个氨酰基-tRNA 。 终止阶段：mRNA上出现终止密码时蛋白质合成结束
3、，肽链释放，tRNA及mRNA与核蛋白体分离，核蛋白体70S又解离为30S与50S亚基，重新参与蛋白质合成。,药物对蛋白质合成的影响,抑制70S始动复合物的形成， 与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成； 阻碍肽链释放因子进入A位，使已合成的肽链不能释放； 阻止70S核蛋白体的解离，菌体内核糖体循环利用受阻。 通过吸附作用与菌体胞膜结合，使通透性增加，胞内重要物质外漏。,抑制蛋白质合成的开始,二、耐药机制,1.产生修饰氨基糖苷类的钝化酶，使药物灭活。 乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶，将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类抗生素上，使药物不能与核糖体结合而失效
4、。 氨基糖苷类抗生素有的出现交叉耐药性，有的不出现交叉耐药性,耐药机制,2.膜通透性改变，外膜孔道蛋白结构改变，降低药物通透性，菌体内药物浓度下降。 3.靶位的修饰，核糖体30S亚基靶蛋白改变，其对药物亲和力降低。,三、体内过程,1、吸收 极性和解离度大，口服难吸收。肌内注射吸收迅速且完全。 2、分布 与血浆蛋白结合率低。穿透力弱，主要分布于细胞外液，肾脏皮质和内耳外淋巴液高浓度蓄积 3、代谢与排泄 在体内不被代谢，以原形经肾小球过滤排出，尿药浓度极高,四、临床应用,需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染。如脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染。 败血症、肺炎、脑膜炎严重
5、感染，联合应用其它抗革兰阴性杆菌的抗菌药，如广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹诺酮类,临床应用,消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药，如新霉素 局部感染：外用软膏、眼膏、冲洗液 治疗结核：链霉素、卡那霉素,五、不良反应,1、耳毒性 2、肾毒性 3、神经肌肉麻痹 4、过敏反应,1.耳毒性,一、前庭功能损害，头昏、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐、和共济障碍，其发生率依次为：新霉素（已少用）卡那霉素链霉素西索米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星。 二、耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为：新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星链霉素。,1.耳毒性,
6、发生机制：内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的能量产生和利用，导致细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，使毛细胞功能受损。 预防：用药中询问病人是否有眩晕、耳鸣症状。许多自觉症状不明显，应定期频繁做听力仪器检查，“亚临床耳毒性” 发生率达10%20%，先影响高频听力，随后波及低频听力。,1.耳毒性,慎重用药： 儿童 表述不详 老人 生理性耳聋 孕妇 尽量不用 避免与有耳毒性药物合用：万古霉素、强效利尿药、镇吐药、甘露醇 镇静作用药抑制病人反应性。,2.肾毒性,经肾排泄并在肾皮质部蓄积，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球， 化验可见蛋白尿、管形尿，严重者可发生氮质血症及无尿等。
7、年老、剂量过高及与其他肾毒性药物（如呋塞米、多粘菌素、两性霉素B）合用易发生,2.肾毒性,预防：定期进行肾功能检查，血药浓度临测 停药：出现管型尿、蛋白尿、血液尿素氮、肌酐升高，尿量8h少于240ml 肾功减退使药物排泄减慢，血浆浓度增高，加重肾损伤，故肾功减退者慎用或调整给药方案。 氨基糖苷类排泄速率随年龄的增高逐渐减慢，根据患者具体情况调整用药剂量。,3.神经肌肉麻痹,与剂量及给药途径有关，常见于大剂量腹膜内或胸膜内应用或静脉滴注速度过快。 心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭。 药物能与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢乙酰胆碱释放，造成神经肌网接头处传递阻断。可用新斯的明和钙剂治疗
8、 避免合用肌肉松弛剂与全身麻醉药，重症肌无力者、血钙过低禁用。,4.过敏反应,皮疹、发热、血管神经性水肿、口周发麻常见。 接触性皮炎局部用药常见。 链霉素引起过敏休克，发生率仅次于青霉素G，防治同青霉素。,六、常用氨基糖苷类抗生素,链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星,链霉素,由链霉菌培养液提取，第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病的药物。 常用其硫酸盐，口服吸收少，肌肉注射吸收快，t1/2为56小时。 易渗入胸腔、腹腔、结核性脓腔和干酪性脓腔，经肾排泄，肾功不全时。,临床应用,对铜绿假单胞菌和革兰阴性杆菌抗菌活性低 对鼠疫与土拉菌病，此是首选药；与四环素合用治
9、疗鼠疫最有效。 治疗多重耐药的结核病 青、链合用治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌引起的感染性心内膜炎,不良反应,最易引起过敏反应，可引起过敏性休克，死亡率较青霉素高。 耳毒性常见，前庭反应较耳蜗反应出现早。 其次为神经肌肉麻痹，肾毒性最少见。 毒性反应与用药剂量大小和疗程长短有关。,庆大霉素,口服吸收少，肌内注射吸收迅速而完全。 经肾排泄， t1/2为4小时。 治疗革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，对沙雷菌属作用更强，为氨基糖苷类中的首选药。 与青霉素或其它抗生素合用，治疗严重的肺炎球菌、铜绿假单孢菌、肠球菌、葡萄球菌或草绿色链球菌感染。,庆大霉素,用于术前预防和术后感染。 局部用于皮肤、粘
10、膜表面感染和眼、耳、鼻部感染 不良反应有耳毒性、肾毒性和神经肌肉阻滞，偶可发生过敏反应。,卡那霉素,口服吸收极差，肌内注射易吸收。 胸腔液和腹腔液分布浓度高，经肾排泄。 对革兰阴性菌及结核菌有效，但不良反应大，被庆大霉素和妥布霉素取代。 目前与其它抗结核病药物使用，治疗对第一线药物有耐药性的结核杆菌患者。 口服用于肝昏迷或腹部术前准备。,妥布霉素,由链丝菌培养液中提得，也可由卡那霉素B脱氧而成。 口服难吸收，肌内注射吸收迅速。可渗入胸腔腹腔滑膜腔达有效治疗浓度。 对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素强；,妥布霉素,对铜绿假单孢菌作用是庆大霉素25倍，并且对庆大霉素耐药者仍有效，与抗铜绿假单孢菌的青霉素或头孢菌素类合用。 对其它革兰阴性菌活性不如庆大霉素，革兰阴性菌仅对葡萄球菌有效。,阿米卡星,丁胺卡那霉素，是卡那霉素的半合成衍生物。 抗菌谱为本类药物中最广的。 其突出优点是对肠道革兰阴性菌和铜绿假单孢菌所产生的灭活酶稳定，对一些氨基糖苷类耐药菌株仍能控制，常作首选药。 与内酰胺类联合获协同作用，当粒细胞缺乏或免疫缺陷患者合并严重革兰阴性杆菌感染时，合用药比单独用阿米卡星效果更好。,
