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1、第三十一章 作用于呼吸系统的药物,中药药理教研室 吴斐华,Drugs For Respiratory Disorders,概述,呼吸系统疾病症状： 咳嗽、咳痰、喘息、严重者呼吸衰竭 咳、痰、喘三者互为因果 常用药物： 平喘药 镇咳药 祛痰药,第一节 平喘药Antiasthmatic Drugs,哮喘：气道炎症（慢性）和气道高反应性为特征的疾病 全球约1.6亿患者，半数在12岁前发病， 20%有家族史。 表现：发作性 持续性 喘息,第一节 平喘药Antiasthmatic Drugs,病理：炎细胞浸润，黏膜下组织水肿，血管通透性增加， 腺体分泌亢进，平滑肌增生，上皮脱落，气道反应性亢进等。,第一
2、节 平喘药,炎细胞：肥大细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞， 淋巴细胞和中性粒细胞 气道炎症是引发哮喘的主要环节，也是导致气道 高反应的驱动因素 哮喘治疗目标：防治慢性气道炎症，最终消除哮喘 从两方面入手： 1、应用激素及抗炎药物控制炎症。 2、抗过敏平喘，预防哮喘发作。 平喘药：抗炎平喘药，支气管扩张药， 抗过敏平喘药,第一节 平喘药,一、抗炎平喘药 (一）糖皮质激素 一线药物 吸入剂型 【药理作用】 1、抑制多种参与哮喘发病的炎性细胞和免疫细胞功能 2、抑制细胞因子和炎症介质的产生 抑制磷脂酶A2 ；抑制诱导型NO合酶和COX-2 ； 抑制TNF-、IL-1、IL-5等；抑制黏附分子表达而减少炎
3、症细胞与血管内皮细胞相互作用 3、抑制气道高反应性 4、增强支气管以及血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性。,第一节 平喘药,【临床应用】 用于支气管扩张药不能有效控制病情的慢性哮喘患者 1）全身用药-有限制的 2）吸入给药-吸入型的GCs是目前最常用的抗炎平喘药 3）常用吸入型的GCs： 丙酸氟替卡松（FP）、丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）、曲安奈德（TAA）。 【不良反应】 局部副作用（声音嘶哑，口咽部念珠菌病） 有刺激感；长期应用可发生口腔霉菌感染。,（二）磷酸二酯酶-4（PDE-4)抑制剂 -罗氟司特,2011年FDA批准上市治疗COPD（慢性阻塞性肺疾病） 【药理作用及机制】 P
4、DE-4：细胞内特异性cAMP的水解酶 分布：炎症细胞（肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞），气道上皮细胞和平滑肌细胞。 PDE-4抑制剂：增加细胞内cAMP 1、抑制炎症细胞聚集和活化 2、扩张气道平滑肌 3、缓解气道重塑：抑制胶原沉着和平滑肌细胞增厚等,【临床应用】,治疗反复发作并加重的成人重症COPD，常与长效支气管扩张药合用 【不良反应】 常见：腹泻、体重减轻、恶心、头痛等 少数出现精神症状：失眠、焦虑、抑郁及自杀倾向。,第一节 平喘药,二、支气管扩张药 （一）肾上腺素受体激动药 2 R 激动药兴奋2 R气道平滑肌松弛，抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质，增强气道纤毛运动，促
5、进黏液分解，降低血管通透性，减轻气道黏膜下水肿 有利于哮喘治疗,第一节 平喘药,机制： 2 R 激动药与2 R 结合 受体构型改变 激动Gs 激活腺苷酸环化酶 细胞内cAMP 激活PKA 细胞内Ca2浓度 肌球蛋白轻链激酶失活 松弛支气管平滑肌 钾通道开放,第一节 平喘药,1、非选择性肾上腺素受体激动药 1）肾上腺素-只适用于哮喘急性发作 2）异丙肾上腺素，可产生严重不良反应 3）麻黄碱：缓慢、温和、持久，可口服，用于轻症哮喘或 预防哮喘发作,第一节 平喘药,2、 2 R 激动药 沙丁胺醇：扩张支气管作用与异丙肾上腺素相近 克仑特罗：中效2 R 激动药 瘦肉精 不良反应及注意事项 1、心脏反应
6、：轻，但大剂量仍可诱发 2、肌肉震颤：激动骨骼肌慢收缩纤维的2 R 3、代谢紊乱：糖原分解增加，血乳酸、丙酮酸升高，并产生酮体。、,第一节 平喘药,（二）茶碱类（theophylline） 药理作用与作用机制 1、松弛支气管平滑肌，对痉挛状态平滑肌尤为明显 2、机制 1）非选择性抑制磷酸二酯酶，cAMP,舒张支气管平滑肌 2）阻断腺苷受体，明显抑制腺苷引起的气道收缩 3）增加内源性儿茶酚胺的释放 4）增强膈肌收缩力，有利于慢性阻塞性肺病的治疗 5）促进纤毛运动，有助于哮喘急性发作时的治疗 6）免疫调节与抗炎作用 低浓度时抑制肥大细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等功能，减少炎症介质释放。,第
7、一节 平喘药,临床应用 1、支气管哮喘-主要用于慢性哮喘的维持治疗 2、慢性阻塞性肺病 3、中枢型睡眠呼吸暂停综合征 不良反应 安全范围窄，不良反应较多见，严重时心律失常等 代表药物 氨茶碱aminophylline ：各种哮喘及急性心功能不全 胆茶碱cholinophylline ：作用同氨茶碱，但维持时间较长,第一节 平喘药,（三）吸入性抗胆碱药（M胆碱受体拮抗药） M1 R阻断药：抑制副交感神经节的神经传递，气道松弛，但作用较弱 M2 R激动：负反馈，抑制Ach释放 M3 R激动：气道平滑肌收缩，促进黏液分泌和血管扩张。 选择性阻断M1、M3受体，可产生支气管扩张作用。 阿托品：非选择性
8、M R阻断药，不能用于哮喘的治疗,第一节 平喘药,异丙托品(异丙托溴胺 )：非选择性M R阻断药， 1、属季铵盐，口服无效 2、 气雾给药 3、对支气管有较高选择性，对心血管影响小 4、对痰液分泌与粘稠度影响小 5、伴有迷走功能亢进的哮喘及2兴奋药耐受的病人有效 6、与2兴奋药联合使用，扩支气管,第一节 平喘药,三、抗过敏平喘药 抑制过敏性介质的释放和轻度的抗炎作用 特点：平喘作用起效较慢，主要用于预防哮喘的发作 （一）炎症细胞膜稳定药 色甘酸二钠 disodium cromoglycate 1、药理作用 1）稳定肥大细胞膜，抑制Ag引起的肺肥大细胞释放炎症介质： 促进肥大细胞膜Ca2+通道关
9、闭Ca2+内流受阻阻止mast cell脱颗粒。 2）抑制气道感觉神经末梢功能与气道神经源性炎症，抑制SO2、缓激肽、冷空气等引起的支气管痉挛。 3) 阻断炎症细胞介导的反应,第一节 平喘药,2、起效慢，预防速发型或迟发型哮喘，轻中度哮喘的一线药 3、口服无效，喷雾吸入 4、预防性治疗 710天前用药,第一节 平喘药,（二）H1 R拮抗药 酮替芬 Ketotifen 噻哌酮 1、 H1 R阻断药，平喘作用时间长 2、预防和逆转2 R的“向下调节”，加强2 R激动药的平喘作用 3、防治轻、中度哮喘 4、可口服 儿童,第一节 平喘药,（三）白三烯阻断药 扎鲁司特（zalilukast）、孟鲁司特（
10、montelukast）阻断半胱氨酰白三烯受体 半胱氨酰白三烯（LTC-4、 LTD-4、 LTE-4的统称）作用 ： 1）粘液分泌； 2）纤毛运动； 3）毛细血管通透性，水肿形成； 4）嗜酸性粒细胞浸润，引起炎症反应； 5）刺激神经纤维末梢释放缓激肽，引起神经源性炎症等。 孟鲁司特糖皮质激素合用，协同,第二节 镇咳药(antitussives),咳嗽为 机体保护性反射，有助于排出痰液和异物；但剧烈而频繁的咳嗽，会影响休息和生活，给病人带来痛苦； 咳嗽原因：刺激感受器（气体、感染），缓激肽，支气管痉挛，鼻充血，食管返流等； 咳嗽反射：呼吸道感受器，延脑咳嗽中枢和呼吸肌； 镇咳药：抑制咳嗽反射任
11、何一个环节，均可镇咳；分为中枢性和外周性镇咳药。,第二节 镇咳药,一、中枢性镇咳药：直接抑制延髓咳嗽中枢 1、成瘾性中枢性镇咳药-阿片生物碱 吗啡：镇咳作用最强，依赖性大 治疗剧烈咳嗽（支气管癌或主动脉瘤引起的) 可待因：镇咳为吗啡的1/4，依赖性吗啡 -无痰剧烈干咳，对胸膜炎干咳伴胸痛者尤为合适。 （抑制支气管腺体分泌和纤毛运动，痰液粘稠度，如粘痰过多，易气道阻塞及继发感染）,第二节 镇咳药,2、非成瘾性中枢性镇咳药 右美沙芬dextromethorhan 镇咳作用与可待因相当或略强，但无镇痛、成瘾、便秘、治疗量不抑制呼吸，适用于无痰干咳。 喷托维林咳必清pentoxyxerine 1、直接
12、抑制延髓咳嗽中枢，并有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用 2、镇咳为可待因的1/5，但无依赖性和呼吸抑制。 3、急性上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳。,第二节 镇咳药,二、外周性镇咳药 抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经、传出神经或效应器中任一环节而发挥镇咳。 1、局部麻醉作用 盐酸那可汀： 抑制肺牵张反射引起的咳嗽，兼具兴奋呼吸中枢作用-镇咳，不宜用于痰多患者。 2、缓和性作用 甘草流浸膏 口服后部分覆盖在咽部黏膜上，减弱刺激，并促进唾液分泌和吞咽-镇咳。,第三节 祛痰药,祛痰药expectorants ：痰液稀释药和痰液溶解药 一、痰液稀释药 （一）恶心性祛痰药-氯化铵 1、口服后刺激胃黏膜
13、，引起恶心，反射性促进支气管腺体分泌增加，其分泌物是浆液，痰液稀释，易于咳出。 2、空腹服用效果明显。 3、适用于急性呼吸道炎症痰稠难于咳出者 （二）刺激性愈祛痰药：创木酚甘油醚 刺激支气管分泌而易于咳出,第三节 祛痰药,二、粘痰溶解药 mucolytic drugs 改变痰中粘性成分，降低痰的粘滞度，使痰液易于咳出的药物 （一）黏痰调节药：使痰液中的酸性粘蛋白纤维断裂，从而降低痰液粘稠度 如：盐酸溴己新，对胃粘膜有刺激作用 （二）黏痰溶解药：药物结构中的 巯基与粘蛋白的二硫键互换，裂解粘蛋白分子，降低痰液粘稠度。乙酰半胱氨酸 可引起恶心。,复习思考题,1、叙述平喘药的分类，各类药的平喘作用原理、临床应用和代表药物。 2、简述镇咳药的分类和代表药。,
