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1、阿戈美拉汀的作用机制与抑郁障碍治疗新进展及新理念,题 目,阿戈美拉汀的作用机制 抑郁障碍治疗新进展及新理念,阿戈美拉汀具有全新的作用机制,阿戈美拉汀对5-HT2c受体有拮抗作用，对褪黑素受体（MT1和MT2）则有激动作用。,SM Stahl - CNS spectrums, 2014。,阿戈美拉汀增加NE和DA释放的机制示意图,5-HT2C受体在调节情绪和应激方面起重要作用。阿戈美拉汀通过5-HT2c受体的拮抗作用，增加NE和DA的释放。,SM Stahl - CNS spectrums, 2014。,阿戈美拉汀给药后迅速提高NE和DA水平,阿戈美拉汀通过5-HT2C受体拮抗作用，给药后约60
2、min达到峰值，显著增加前额叶皮质的NE、DA水平。,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,褪黑素、SCN、及生物节律的关系,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀有效恢复生物节律体温,阿戈美拉汀有效调节体温 一周后（T1），体温节律逐渐改善，振幅出现增高； 持续治疗4周后（T4），体温振幅回复到了正常水平（Control）。,European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,8,阿戈美拉汀有效恢复生物节律内分泌,阿戈美拉汀有效调节皮质醇水平
3、2周后（T1），皮质醇浓度显著下降； 持续治疗4周后（T4），皮质醇回复到了正常水平（Control）。,European Neuropsychopharmacology(2014)24,437-447.,皮质醇水平（%）,9,阿戈美拉汀通过提高患者慢波睡眠总量，改善慢波睡眠在各睡眠周期的分布来改善抑郁症患者失眠、早醒等障碍，这与通过镇静作用改善的睡眠有本质区别。,Quera Salva MA, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10:6916.,SWS持续时间（分钟）,P=0.009,P=0.001,P=0.003,调整睡眠结构，有效改善睡眠,*
4、阿戈美拉汀增加SWS（慢波睡眠）总量，改善SWS在各睡眠周期的分布，不影响REM（快动眼睡眠），提高睡眠效率。,10,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,*P0.05,基于调节的睡眠改善作用获益更多,在两项临床研究中，阿戈美拉汀组显著改善觉醒、行为完整性以及日间功能。,J Clin Psychiatry 2007;68:17231732. Int Clin Psychopharmacol.2011 Sep;26(5):252-62.,觉醒,行为完整性,日间功能,11,阿戈美拉汀具有全面的抗抑郁疗效,多项测试显示，超越单纯的褪黑素作用和5-HT2c作用，阿戈美拉
5、汀能够取得更全面的抗抑郁疗效。,British Journal of Pharmacology (2014)17136043619.,阿戈美拉汀能够促进BNDF的表达,基于更深层面的研究，也验证了阿戈美拉汀对于BNDF（脑源性神经营养因子）的调节作用。,World J Biol Psychiatry. 2010;11(2): 148153,阿戈美拉汀能够改善神经可塑性,在神经可塑性的改善方面，阿戈美拉汀也取得较好的研究结果，无论在前额叶或海马，阿戈美拉汀均能促进例如BNDF的表达、改善氧化应激信号通路和神经再生。,British Journal of Pharmacology (2014)17
6、136043619.,14,阿戈美拉汀的历程,Nat Rev Drug Discov.2010 Aug;9(8):628-42.,阿戈美拉汀作用机制总结,Expert Opin. Investig. Drugs (2012)21(10):1503-1522.,题 目,阿戈美拉汀的作用机制 抑郁障碍治疗新进展及新理念,17,Nature.2014 Nov 13;515(7526):181.,目前的抗抑郁治疗多基于单胺假说,选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI） 5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI） NE和DA再摄取抑制剂（NDRI） NE和特异性5-HT抗抑郁药（NaSSA）,单胺假说回顾,经
7、典的单胺假说认为，抑郁障碍可能是相关脑区中单胺类递质缺乏所致。1,Stahl精神药理学.2011.,20,导致单胺类递质不足的原因很多,单胺耗竭 受体功能不平衡 受体功能亢进,正常模型,受体功能亢进,单胺耗竭,DA,NE,5-HT,心理治疗与药物治疗均能产生作用,虽然起效方式不同，但药物治疗与心理治疗聚能引起前额叶皮质的功能改善。,Lancet.2012Mar 17;379(9820):1045-55.,仅覆盖单胺机制显然不足疗效不满意,常规SSRIs治疗的临床治愈率近似1，均不高，STARD研究中，只有1/3患者能够在6周的单药常规剂量治疗中达到临床治愈。2-3,STARD研究3。采用两个临
8、床治愈评价指标： 17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分7 16项抑郁症状快速调查表-自我评价（QIDS-SR16）评分5,1. Ann Intern Med. 2008;149:734-750.2.张明园.中华精神科杂志.2013.3.N Engl J Med.2006 Mar 23;354(12):1243-52.,临床治愈,23,仅覆盖单胺机制显然不足较多残留症状,在即使达到临床治愈的患者，平均仍存在两个以上残留症状，最常见的为睡眠障碍（44%）、精力缺乏、认知削弱，均与生物节律紊乱密切相关。1-2 而这常常导致疾病的慢性化、复燃、社会心理功能难以康复。3,J Psychopharm
9、acol.2006 May;20(3 Suppl):29-34. Psychological Medicine (2011), 41 ,11651174. 李凌江.中华精神科杂志.2013.,24,生物节律调控中心 SCN,下丘脑的室旁核 PVN,松果体,HPA轴,皮质醇,CRH ,抑制慢波睡眠SWS； 触发睡眠觉醒,抑制非快眼动睡眠时长NREM；延长觉醒时间,自主神经系统,褪黑素,缩短睡眠时间； 改善睡眠质量,光信号,5-HT,褪黑素,GABA: 调控SCN的睡眠-觉醒节律,生物节律紊乱假说,25,生物节律假说,抑郁障碍患者的生物节律紊乱表现差异很大：1 有些患者为时相提前，表现为人睡早、早
10、醒，褪黑素、皮质醇、NE提前分泌 另有些患者为时相延迟，即入睡困难、晚醒 还有些患者为生物节律的同步异常 关键生理周期的崩溃，导致失眠、过度睡眠、觉醒时疲劳、情绪低落和认知削弱。1,Lancet.2011 Aug 13;378(9791):621-31.,正常节律,时相提前,时相延迟,同步异常,体温,皮质醇,褪黑素,26,抑郁障碍的很多症状与生物节律紊乱密切相关,睡眠紊乱 入睡困难 睡眠维持困难 早醒,日间警觉性受损 疲乏 思睡,情绪改变 晨起情绪低落,日间活动能力受损 精力不足 缺乏动力,饮食行为改变 食欲缺乏 食量减少(正常用餐时间),27,生物节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高,一项研究分
11、析了生物节律紊乱的严重程度与抑郁障碍严重程度之间的相关性，研究结论认为，节律紊乱越严重，抑郁严重程度越高。1,Emens J, et al.Psychiatry Res. 2009;168:259-61.,生物节律紊乱的严重程度*,*生物节律紊乱程度的评价指标为PAD，指暗光下褪黑素分泌开始时间与睡眠期平均中点的时间间隔。,28,生物钟基因与抑郁障碍密切相关,生物节律主要由生物种基因调控，人类生物钟基因已发现的包括cry1、cry2、per、tim、Clock等，以如下两个研究为例： 西班牙的一项534例情感障碍患者和440例健康对照的研究，以及国内南京脑科医院的一项研究，均发现了cry1等在
12、抑郁患者中有显著的异常表达。,Journal of Affective Disorders 157 (2014）,Neuropsychopharmacology (2010) 35, 12791289;,下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进假说,4.过量的糖皮质激素会刺激巨噬细胞迁移抑制因子的表达，从而使免疫细胞对糖皮质激素的反应性下降，强化糖皮质激素抵抗效应,1.应激因素激活HPA轴，导致CRH、ACTH和糖皮质激素的过度释放,2.糖皮质激素的过度释放会抑制神经营养因子的表达，降低神经营养因子的功能，减弱突触的可塑性,3.过量的糖皮质激素会使5-羟色胺转运体的功能增强，导致突触间5-羟色
13、胺含量降低,30,HPA轴亢进可能也是导致单胺递质不足的原因之一,生物节律紊乱导致了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能亢进，皮质醇分泌节律消失，出现高皮质醇血症，引起从而导致单胺类递质不足。1,高皮质醇血症,激活酪氨酸氨基转移化酶,激活色氨酸 吡咯化酶,降解酪氨酸,NE合成 不足,降解色氨酸,5-HT合成 不足,HPA轴亢进,顾牛范.神经病学与神经康复学杂志.2009.,31,思考一：抑郁障碍的发病机制,各个假说之间并非完全相互独立，他们分别立足于基因学、组织学或生化学等不同层面，例如，单胺缺乏是一个原因，还是一个结果？单纯的单胺递质补充，是否能解决抑郁的根本问题？,思考二：新的治疗策略,提高单胺递质水平,调理重建生物节律,更好痊愈,总结,抑郁障碍的病理机制复杂，是多种内因和外因综合作用的结果。 抗抑郁治疗仅覆盖单胺能假说明显不足，生物节律假说同样发挥重要作用。,34,Thank You!,
