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1、卵巢早衰的研究进展,南京市中医院 张晓甦,卵巢早衰(Premature Ovarilure Failure，POF)是指妇女在40岁以前因某种原因引起的一类严重影响妇女生殖健康及身心健康的卵巢功能减退的疾病。常以卵巢分泌雌激素水平降(E240U/L )为主要特征，这类患者不仅易出现抑郁、焦虑、敌对、恐惧、人际交往困难等情绪和社交方面的问题，且伴有骨质疏松症、心血管疾病、老年性痴呆等疾病的提前发生，严重影响了患者的生活质量，是现代医学亟待解决的一个难题。一般认为，POF的人群发生率约1 3 ，闭经患者中约2 10系卵巢早衰,且近年来发病率呈上升趋势。 根据本病的临床表现,当属于祖国医学“血枯”、
2、“血隔”、“闭经”之范畴。,一、概述,二、病因病机,中医病因病机,现代医学病因及病机的认识,中医病因病机,（一）肾虚是本病发病的根本病机,（二）情志郁结与POF互为因果,（三）气血虚弱是本病发生的重要病机,（四）六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任,卵巢早衰与肾、肝、脾三脏相关，而主要责之于肾。肾藏精、主生殖，肾中精气的盛衰，直接关系到“肾一天癸-冲任一胞宫生殖轴”的功能状态，成为主宰孕育之本。月经产生的条件是肾气盛、天癸至、任通冲盛。七七则任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭而绝经。卵巢早衰的临床特点就是未至七七，但已出现“任脉虚、太冲脉衰少、天癸竭”，即“天癸早枯”。肾阴不足，精亏血少，天癸不足，冲任血虚，
3、胞宫失于濡养，经水渐断；肾阳不足，不能温化肾精以生天癸，冲任气血不通，胞宫失于温养，月水难至；肾精不足，天癸难充，冲任失畅，胞宫失养，月经的化源亏乏。多数学者认为该病的肾虚是以肾阴虚为主，兼肾阳不足。肾中精气亏虚是该病的根本，而肝之疏泄、脾之运化与其也有密切关系。,（一）肾虚是本病发病的根本病机,现代女性在社会生活中的压力越来越大，常引发精神紧张及情志焦虑、抑郁等情绪波动；处于生育期的妇女提早闭经，无疑在心理上产生重大包袱，加之长期患病就医，故易出现抑郁、焦虑、人际交往困难、敌对、恐怖等情绪和社交方面的心理问题，这些情志因素又可干扰“肾一天癸一冲任一胞宫生殖轴”的功能导致恶性循环。肝性喜条达而
4、恶抑郁，情志不畅，则肝失疏泄，气机郁结，郁久化火，暗耗气血，血海空虚，胞官失养，渐致该病；抑或疏泄失常，以致血行不利，胞脉受阻，经水不得下行，亦致本病。,（二）情志郁结与POF互为因果,脾是后天之本，气血生化之源。若脾胃化 失司，气血化生无权，又兼气机不利，终致此病，临床上可见面色萎黄无华，乏力，纳谷不馨，舌体淡胖，苔腻，脉细，一派脾土不振之象。,（三）气血虚弱是本病发生的重要病机,六淫时毒作为外因虽然不是本病致病的决定因素，但却可以促进本病的产生。六淫之邪侵袭机体，尤其在经期人体抵抗力低下时，可循胞脉下袭胞宫，损伤冲任，干扰胞宫经血的盈溢，经水当至未至或至而时断，月水不下。如伤寒论所言：“妇
5、人中风七八日续得伤寒，发作有时，经水适断者，此为热入血室，其血必结。”又陈素庵所言：“更有始因六淫盛袭，兼受七情郁结，内外交伤，饮食日减，肌肉渐消，面黄发落，甚且潮热骨蒸，月水经年累月不至，名曰血枯。,（四）六淫时毒，浸淫胞脉，扰乱冲任,现代医学病因及病机的认识,（一）遗传学因素,（二）免疫学因素,（三）促性腺激素作用障碍,（四）酶缺陷,（五）原始卵泡储备过少,（六）医源性因素,（七）环境及感染因素,（八）心理因素,约10%的POF患者有家族史，姐妹数人或祖孙三代可共同发病，既可表现为原发性闭经，也可表现为继发性闭经。研究发现，卵泡数量的维持必须有两条结构正常的x染色体存在。普遍认为x染色体长
6、臂影响卵巢功能，而短臂影响身高，x染色体受损导致有丝分裂停止，即典型的Turner综合征(Turners syndrome)。55%Turner综合征的核型为45，X。在剩下的45% 中，核型可为嵌合体45，X46，XX；45，X47，或者45，X46，XX47。不同的核型引起不同的临床表现。目前认为两条x染色体上都存在与卵子发生相关的等位基因，x染色体发生畸变或缺失，相关基因异常或缺失，可引起卵子发生障碍，导致POF的发生。,（一）遗传学因素,POF患者的卵巢自身免疫损害机制尚不清楚，可能是自身免疫功能亢进产生的抗体，能识别卵巢构成的某一或某些成分，通过抗原抗体反应损毁卵巢；也可能由于自身免
7、疫性疾病，使免疫功能紊乱后殃及卵巢。有学者研究发现，卵巢早衰患者的免疫调节、免疫应答均处于衰老状态，存在着CD4 CD8 明显下降，CD16细胞数增高及总补体溶血活性(CHSO)增高。最近有研究显示，健康育龄妇女、POF患者及自然绝经者，在外周血成熟T淋巴细胞总体水平是一致的，POF患者及自然绝经后妇女的CD8 、CD16 T淋巴细胞数量明显升高，CD4 CD8 明显降低，POF患者出现的闭经、衰老与体内的免疫异常，不仅与细胞的相对数量有关，还与其调节功能有关，即与淋巴细胞亚群失衡有关 。有研究报道，浸润到卵巢的淋巴细胞能产生一种蛋白质，使外周血淋巴细胞释放白细胞移动因子，使更多的淋巴细胞浸润
8、到卵巢周围，加重卵巢的损伤。POF也可能与排卵时伴有血管损伤有关，卵泡的某些成分因此进入血液循环，刺激抗体产生。正常妇女血中可发现卵巢及其组分抗体，但滴度较低。POF患者外周血中可检测出高滴度的抗卵巢抗体，包括抗卵泡内膜细胞抗体、抗颗粒细胞膜抗体、抗卵浆抗体、抗透明带抗体、抗黄体细胞抗体。,（二）免疫学因素,新近有研究表明透明带是自身免疫性卵巢早衰的重要抗原L1引发。由于卵巢抗体是来源于多种抗原成分的异质性抗体，且临床上对抗卵巢抗体的检测，亦不能说明抗卵巢抗体和卵巢功能损伤之间的因果关系，因此对卵巢早衰的患者进行免疫抑制治疗的效果，尚需随机临床试验的进一步验证。 临床上发现，5% 30%的PO
9、F患者同时患有其他自身免疫性疾病，以桥本氏甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、突发性血小板减少性紫癜等。胸腺是中心免疫器官，动物实验证实胸腺缺如易发生POF。Miller和Chatten也发现胸腺缺如女孩卵巢萎缩，卵泡缺如。幼年期若接受大剂量胸部放射线照射，可引起胸腺损伤，最终发生卵巢早衰。,许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未完全消耗，但免疫因素造成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。FSH的生理作用是由其生物活性所决定的，因此，POF的患者可能是由于FSH缺乏生物活性。有人发现POF患者和卵巢切除或自然绝经者血中FSH生物活性存在差异，而外源性F
10、SH能成功诱导这些患者的卵泡发育。促性腺激素作用障碍尚与FSH受体(FSHR)的异常有关。Aittomaki等的研究发现POF患者存在FSHR基因外显子的碱基变异，促性腺激素受体细胞外区域的突变导致其与促性腺激素的结合中断，而促性腺激素受体细胞内区域的突变导致促性腺激素与其受体结合后细胞内信号传递发生障碍，最终导致卵巢对促性腺激素缺乏反应。,（三）促性腺激素作用障碍,17a羟化酶及17，20碳链裂解酶等甾体激素合成关键酶的缺乏，导致性激素的缺乏，性激素水平低下，促性腺激素反馈性增高，患者多表现为原发性闭经，少数患者有正常月经，但卵巢内卵泡闭锁速度加快，出现POF。半乳糖1磷酸酶尿苷转移酶缺乏可
11、引起半乳糖血症，以前认为增多的半乳糖可直接损害卵母细胞，其代谢产物可对卵巢实质产生损害，半乳糖分子的渗入可改变促性腺激素的活性，引起卵巢卵泡的过早耗竭。最近有研究表明，半乳糖对卵巢的影响主要和循环血中异常的FSH有关，而非先前报道的它对卵巢直接的毒性作用。粘多糖病患者也容易发生POF，机制尚不完全清楚，可能与代谢产物对卵巢细胞的毒性作用有关。,（四）酶缺陷,卵巢闭锁或耗竭过快如果胚胎时期从卵黄囊迁入卵巢内的生殖细胞过少，或卵泡膜颗粒细胞不能合成足够的卵母细胞成熟分裂抑制因子(o0cyte meiosis inhibiting factor，OMW)，而使仅有的少数卵细胞在提前完成第一次成熟分裂
12、后过早退化，就会引起POF。,（五）原始卵泡储备过少,盆腔手术：40岁之前切除一侧或部分卵巢，许多研究者都发现，部分POF患者卵巢卵泡并未完全衰竭，而手术造成的部分卵巢组织功能丧失可导致POF。近年来的研究提示，一侧卵巢切除以后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF或较早衰退的机会增加。此外，有研究发现子宫血行阻断后也可引起POF，而这一类型的POF多发生于输卵管手术后或者其他盆腔手术后。放疗和化疗：放射线可使卵巢卵泡丧失，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化和门细胞潴留等。化疗药物尤其是烷化剂可引起POF，化疗药物使卵巢包膜增厚，间质纤维化，但存在大量的停止发育的原始卵
13、泡，因此化疗药物停用后，65% 70% 的患者可以恢复卵巢的正常功能。 子宫动脉栓塞(uterinearter-embolization，UAE) ：应用于很多妇产科良性及恶性疾病中。Amato报道了UAE后3个月发生POF，又自然恢复月经的病例，建议对已完成生育计划及不适宜行肌瘤剔除术的子宫肌瘤患者行UAE手术。Ryu等通过彩超比较UAE前后卵巢的血运，发现几乎所有患者UAE后卵巢血管受阻加重，认为常规UAE时会发生非目标性的卵巢动脉栓塞。,（六）医源性因素,环境毒物破坏卵泡会导致POF。烟草是研究最广泛的改变卵巢功能的毒物。吸烟可以减少颗粒细胞芳香化酶及雌激素合成的关键酶的生成；降低雌激素
14、的生物活性；还具有特异性抗雌激素活性的作用；对下丘脑垂体功能也有影响。环境污染如使用大量的杀虫剂，以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织，引起POF。卵巢有明显的抗感染能力，但有感染因素可导致POF。35%的POF患者有腮腺炎，风疹等感染病史。在AIDS或淋巴瘤以及接受免疫抑制剂的器官移植者中，有发生巨细胞病毒性卵巢炎的报道。严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，导致POF。,（七）环境及感染因素,环境毒物破坏卵泡会导致POF。烟草是研究最广泛的改变卵巢功能的毒物。吸烟可以减少颗粒细胞芳香化酶及雌激素合成的关键酶的生成；降低雌激素的生物活性；还具有特异性抗雌激素活性的作用；对下
15、丘脑垂体功能也有影响。环境污染如使用大量的杀虫剂，以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织，引起POF。卵巢有明显的抗感染能力，但有感染因素可导致POF。35%的POF患者有腮腺炎，风疹等感染病史。在AIDS或淋巴瘤以及接受免疫抑制剂的器官移植者中，有发生巨细胞病毒性卵巢炎的报道。严重的盆腔结核、淋菌性和化脓性盆腔炎等疾病也可引起卵巢损害，导致POF。,（八）心理因素,三 临床表现,（一）月经的改变,（二）雌激素缺乏的表现,（三）相应病因的表现,（四）体征,（五）实验室检查,闭经是POF 的主要临床表现。POF 发生在青春期前表现为原发闭经,且没有第二性征发育；发生在青春期后则表现为继发闭经,40 岁
16、以前月经终止,往往有第二性征发育。POF 前月经改变的形式很不一致,约有50 %患者会有月经稀发或不规则子宫出血；25 %患者突然出现闭经。POF发病年龄取决于卵巢中原始卵泡的储备及卵泡闭锁的速度。卵泡储备少及闭锁速度快都会使卵巢功能提前衰竭。多数POF 患者卵巢功能衰退发生的过程是突然的且不可逆的,少数患者这一过程会持续一段时间,相当于自然绝经的过渡期。临床上偶有已诊断为POF 后又出现所谓一过性的卵巢功能恢复,表现为恢复正常月经,甚至有POF 患者妊娠的报道,但随着POF 确诊后时间的延长,卵巢功能恢复的机会也就越小。,（一）月经的改变,由于卵巢功能衰退,POF 患者除不育外,也会像绝经妇女那样出现一组雌激素低下症候群,如潮热、出汗等血管舒缩症状,抑郁、焦虑、失眠、记忆力减退等神经精神症状,以及外阴瘙痒、阴道烧灼感、阴道干涩、性交痛和尿痛、尿急、尿频、排尿困难等泌尿生殖道症状。这些症状在原发闭经的POF 患者中相对少见。,（二）雌激素的变化,虽然POF 的确切病因尚不十分清楚,除了药物、手术、感染等明确的破坏因素外,研究认为多数POF 可能与遗传、内分泌及免疫性疾病有
