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1、第十八章 心血管疾病的生物化学诊断,全国高等医药院校医学检验专业规划教材 临床生物化学检验 （第二版）,2,教学目标与要求,掌握：动脉粥样硬化的危险因素评估和标志物；心肌损伤标志物在心肌梗死诊断中的应用；心肌损伤标志物肌钙蛋白、肌酸激酶及同工酶、肌红蛋白的测定；利钠肽的测定及其在心力衰竭诊治中的应用。 熟悉：急性冠状动脉综合征定义与分型；血管内皮细胞的主要功能；应用生物标志物对急性冠状动脉综合征的早期危险分层；应用心肌损伤标志物判断心肌缺血再灌注的干预效果。 了解：动脉的解剖、生理和病理；危险因素的含义；心肌的超微结构与血液供应特点；原发性高血压发病机制；高血压的实验室检查。,3,心血管系统的
2、主要功能是通过心脏周期性的收缩和舒张，推动血液在循环系统内沿着一定的方向周而复始的流动，以便将氧气、营养物质、激素等运送到机体各器官组织，同时将组织器官的代谢产物及二氧化碳运送到适当的器官（如肝、肾、肺）进行处理或排出体外。心脏和血管一旦出现问题，就会给病人带来严重后果，甚至危及生命。,前 言,4,随着现代医学对疾病分子机制认识的不断深入，循环血中与心血管疾病进程有关的新的生物标志物陆续发现，极大的推进了生物化学检验对于心血管疾病危险分级的预测和早期诊断，使临床医生对于病人和高危人群能够尽早实施干预措施，延缓心血管疾病进程，预防严重的心血管事件发生。,前 言,肌红蛋白,肌钙蛋白,CK-MB,5
3、,目录,返回总目录,6,第一节 动脉粥样硬化及其危险因素,一、动脉壁的解剖与生理病理,动脉血管壁由内膜、中膜和外膜构成。血管壁内膜被覆内皮细胞，还含有少量的平滑肌细胞、巨噬细胞、肥大细胞及细胞外基质。,7,血管内皮细胞能分泌多种舒、缩血管活性物质，作用于血管平滑肌，建立一个扩血管作用的平衡。 血管内皮细胞还通过分泌促凝物质和抗血栓物质建立一个抗血栓形成作用的平衡。 内皮细胞膜表面有许多重要受体。,（一）动脉壁的解剖与生理功能,8,平滑肌细胞构成中膜，平滑肌纤维的舒缩可控制血管径的大小，调节器官的血流量；平滑肌纤维具有产生结缔组织和基质的功能。,许多血管疾病的共同特点是内皮细胞功能消失或被破坏，
4、搞清楚其中的机制，有助于发现新的心血管疾病标志物。,（一）动脉壁的解剖与生理功能,9,病理情况下的平滑肌细胞主要表现为增生、肥大或迁移至内膜。 细胞外基质是血管壁的重要组成成分，细胞外基质的降解和重组是一个重要生理过程。如果没有开始的基质降解，内皮细胞、血管平滑肌细胞的肥大、增殖或迁移是不可能发生的。,（一）动脉壁的解剖与生理功能,10,（二）动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。,11,(二)动脉粥样硬化（a
5、therosclerosis, AS）,AS的发展是多因素综合作用的复杂过程： （1）氧化型低密度脂蛋白胆固醇（ox-LDL）损伤内皮细胞功能，释放炎性因子和细胞因子； （2）巨噬细胞吞噬ox- LDL形成泡沫细胞与胆固醇结晶构成脂质核心；,动脉粥样硬化发病机制示意图,12,（3）血管中膜的平滑肌细胞迁移至内膜转化成分泌型的平滑肌细胞并增殖，分泌更多的结缔组织基质致斑块纤维性增厚； （4）斑块破裂组织因子暴露，启动血小板聚集和纤维蛋白形成，导致血栓的形成。,(二)动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS）,动脉粥样硬化斑块示意图,13,二、动脉粥样硬化的危险因素,危险因素 （ri
6、sk factor）是一个流行病学概念，指与某种疾病发生、发展有关的体内因素、行为因素和环境因素。这些因素的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。危险因素并不等同于病因。危险因素不是诊断指标，危险因素异常增加了患病可能性。,（一）危险因素的含义,14,相对危险度（relative risk, RR）指暴露于该危险因素者与未暴露或低于危险水平者发病概率的比值。RR1才有意义，越大则预测价值越高。 “危险因素”的应用价值：对疾病早期诊断和对无症状的个体预防疾病的发展（一级预防），以及对患有该疾病的患者避免疾病的复发（二级预防）都有重要价值。,15,动脉粥样硬化主要危险因素,（二）动
7、脉粥样硬化的危险因素,16,Framingham危险评分是根据胆固醇水平和非胆固醇因素计算个体未来10年冠心病发作几率。非胆固醇因素包括： 高危因素糖尿病；已经具有冠心病的证据（如有过心脏病发作，冠状动脉硬化）；动脉硬化可以导致末梢血液循环障碍、腹主动脉瘤和中风等。 主要危险因素男性45岁，女性55岁；吸烟；高血压；高密度脂蛋白40mg/dl；遗传家族史。,Framingham危险评分,17,Framingham危险评分（男性）,18,Framingham危险评分（男性）,19,临床上通过计数上述主要危险因素并以Framingham积分推断冠心病10年发生率和以代谢综合征为基础的预测模式在冠心
8、病个体风险预测上的准确性并不理想。循环血中与AS进程有关的新生物标志物（主要是生化标志物）的发现推进了对心血管病危险的预测。,（三）动脉粥样硬化与冠心病的炎性标志物 和其它预测指标,20,1. 高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reaction protein, hs-CRP）,用检出限 0.3 mg/L 方法检测到的CRP（通常在 3mg/L以下），称为高敏C反应蛋白。,21,现推荐冠心病尤其是急性冠状动脉综合症患者常规监测hs-CRP，以预测AMI和冠脉性猝死等冠脉事件的发生。hs-CRP升高者需积极干预。,CRP在心血管疾病、急性栓塞事件和AS的发病中既是致病因素，h
9、s-CRP水平增高又是预测个体将来首次发生心血管疾病危险性和预测已知冠心病患者再发生心血管病事件和死亡的非常有效的预测指标，而不管cTnI/cTnT值如何。,1. 高敏C反应蛋白（hs-CRP）,临床意义：,22,hs-CRP多采用其特异性单克隆抗体的定量免疫学检测方法，包括免疫浊度法、ELISA法、放射免疫法等。,高敏C反应蛋白的检测：,参考范围： 3.0mg/L,用于AS危险性评估时： hs-CRP3.0mg/L为高危； 若hs-CRP 10mg/L，则可能存在其他急性炎症， 应在控制后重新测定。,1. 高敏C反应蛋白（hs-CRP）,23,高敏C反应蛋白与血脂联用能提高对冠心病危险的预测
10、。目前大多认为联合应用hs-CRP与TC/HDL-C值预测未来冠状事件发生的相对危险性是目前进行冠心病危险评估的最佳模型。,高敏C反应蛋白与血脂联用提高对冠心病危险的预测：,24,多因素分析显示Fg预测冠心病的能力强于LDL-C。 血浆Fg的测定方法： 免疫沉淀法、凝血时间基本测定法。前者的测定结果 与冠心病相关性更高。 参考范围：24g/L,2. 血浆纤维蛋白原（fibrinogen, Fg）,临床意义：,25,一是再次甲基化生成蛋氨酸，这一过程需要N5-甲基四氢叶酸提供甲基，N5-甲基四氢叶酸转移酶的催化和辅酶维生素B12的参与。 二是转硫基的过程，HCY可与丝氨酸在-胱硫醚合成酶的催化及
11、辅酶维生素B6的辅助下缩合生成胱硫醚。上述代谢途径中酶的遗传代谢障碍或是叶酸、维生素B12、维生素B6缺乏都可引起高HCY血症。,3. 同型半胱氨酸（Homocysteine, HCY）,HCY生成后有两条代谢途径：,26,第十八章 心血管疾病的生物化学诊断,高水平的同型半胱氨酸和它的衍生物可以引起内皮功能失调、血管平滑肌增殖、动脉内膜、中膜增厚、LDL氧化和前凝血状态。 最近，前瞻性研究和病例对照研究显示，即使HCY水平中度升高，也增加冠状动脉、脑动脉和外周动脉的粥样硬化的形成和心血管疾病的死亡。但是，HCY究竟是AS致病因子还是仅仅只是标志物，还有待进一步确定。,3. 同型半胱氨酸（HCY
12、）,临床意义：,27,高于上限值称为高HCY血症。根据血浆HCY水平可将高HCY血症分为3型： 轻度（1630mol/L） 中度（31100mol/L） 重度（100 mol/L）,测定HCY的方法：,高效液相色谱法（HPLC）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、质谱法、荧光偏振免疫分析（FPIA）等。,参考范围： 515mol/L,3. 同型半胱氨酸（HCY）,返回章目录,28,第二节 急性冠状动脉综合征 及心肌损伤标志物,一、心肌的超微结构,心肌由心肌纤维构成，心肌纤维肌浆中有肌原纤维、肌质网和丰富的线粒体。在肌原纤维中，两条相邻Z线之间的一段肌原纤维称为肌节。肌节是横纹肌收缩单位，由粗、细
13、两种肌丝规律排列组成。,29,心肌结构蛋白肌钙蛋白及粗、细肌丝工作原理示意图,30,细肌丝由肌动蛋白（actin）、原肌球蛋白（tropmyosin）和肌钙蛋白（troponin）组成。肌动蛋白分子呈球状，串联形成双链螺旋状，在双链间的沟槽内，杆状的原肌球蛋白和肌动蛋白卷曲在一起，每隔40nm有一组肌钙蛋白分子。,粗肌丝由肌球蛋白（myosin）分子组成，肌球蛋白形似豆芽，分头和杆两部分，头部具有ATP酶活性。,肌节,31,肌钙蛋白,肌钙蛋白为心肌细肌丝上结合Ca2+、触发兴奋-收缩耦联的调节蛋白，由原肌球蛋白结合亚单位、抑制亚单位、钙结合亚单位三个亚单位组成，分别称为肌钙蛋白T（tropon
14、in T，TnT）、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）和肌钙蛋白C（troponin C，TnC）。,32,冠状动脉主要是在心室舒张期供给心肌血液，其上游灌注压为主动脉舒张压。收缩期，走形于心肌纤维中的冠状动脉受血管外心肌收缩的压力和心室腔内充盈压力影响，阻止了血流传遍整个心室壁，心内膜下的血管受到的挤压大于心包脏层的血管。 因此，心内膜下区域心肌更容易发生缺血、梗死。 冠状动脉的血流量主要受心肌局部代谢产物调节。,二、心肌的血液供应特点,33,三、急性冠状动脉综合征 （acute coronary syndrome, ACS）,最常见的病因：是冠状动脉粥样硬化斑块的糜烂、破裂，斑块内
15、的促凝成分与血液中的血小板和凝血因子作用，导致冠状动脉内血栓形成。,定义： ACS是指由急性心肌缺血引起的一系列临床症候群。,34,多数 ACS 患者的冠状动脉内血栓只引起局部或短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的 ST 段抬高，包括不稳定型心绞痛（UA）或 非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）。,少数ACS患者冠状动脉内的血栓造成大血管的完全阻塞而发生ST段抬高心肌梗死（STEMI）。,三、急性冠状动脉综合征（ACS）,临床表现：,35,抗血栓和抗血小板治疗对于大多数 ACS患者是必要的，可以防止冠状动脉血栓扩散和复发。 对于一些 STEMI 患者还应考虑立刻实施再灌注治疗，包括溶栓和经
16、皮冠状动脉介入治疗。而对于无ST 段抬高的急性冠状动脉综合征(NSTEAC) NSTEAC 综合征患者溶栓治疗是有害的。,三、急性冠状动脉综合征（ACS）,治疗措施：,36,（1）ST 段抬高心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction, STEMI），包括Q波MI（Q-wave myocardial infarction，QMI）和部分非Q波MI（non-Q wave myocardial infarction，NQMI）,ACS分型：,37,（2）非 ST 段抬高 ACS（NSTEAC 综合征），包含了不稳定型心绞痛（unstable angina pectoris，UAP）和非 ST 段抬高MI（NSTEMI）。,UAP和 NSTEMI的发病机制和临床表现相似，但后者在局部缺血程度和持续时间上都比UAP严重，能够引起不可逆的心肌损伤，表现为血浆心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn）水平增高。,ACS
