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1、优化布局mCRC整体治疗策略的探讨ESMO指南推荐：不可切除的mCRC治疗的最终目标是延长总生存切除延长总生存并维持生活质量治疗目标期望结果长期DFS根治性手术临床表现不可切除疾病初始可切除长期疾病控制潜在可切大多患者仍为不可切除1991年：一个典型的mCRC病例4 个月5-FU/LV2个月的治疗间期3个月临终前阶段2个月C.I. FU疾病进展 (PD)OS11个月mCRC管理的新原则l暴露于多种化疗药物与OS的延长相关l不需要持续化疗直至PD 治疗间期/休息期lOPTIMOX/CONCEPT研究维持/重新开始治疗l再次挑战模式（rechallenge）贝伐珠单抗一线治疗不可切除mCRC的疗效
2、贝伐珠单抗一线治疗的III期研究：疗效1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. ESMO 2010 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 2007 PACCE (n=410)3CAIRO
3、-2 (n=368)2PACCE(n=115)3AVIRI(n=209)7NO16966 (n=1,400)120.324.520.522.221.3 vs 19.9MACRO(n=239)423.4中位 OS/PFS (月)含伊立替康方案含奥沙利铂方案XELOXXELOX含奥沙利铂化疗FOLFIRI含伊立替康方案XELOX/FOLFOX4HORIZON III (n=713)521.3IFLAVF2107g(n=813)620.3 vs 15.6BICC-C(n=57)8,928.0FOLFIRIFOLFOX610.711.411.711.09.4 vs 8.010.410.310.6 vs
4、 6.211.2+302520151050贝伐珠单抗+OSPFS+ 与单纯化疗相比有显著性差异 与单纯化疗相比无显著性差异贝伐珠单抗治疗KRAS WT患者的随机研究：疗效1. Hurwitz, et al. Oncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 20094. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010; 5. Price, et al. ESMO 2010; 6. Price, et al. JCO 2011C = 卡培他滨B = 贝伐珠单抗M = 丝裂霉素OSPFS中位OS/P
5、FS (月)30252015105024.522.419.8 vs 20.027.7 vs 17.619.811.510.68.8 vs 5.913.5 vs 7.412.528.010.8Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化疗Bev + IFL CB或CBM Bev +奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=156)AIO-06044(n=100)AVF2107g1(n=152) PACCE3(n=203)PACCE3(n=58)AGITG MAX5,6(n=224) +贝伐珠单抗治疗KRAS MT患者的随机研究：疗效1. Hurwitz, et al. O
6、ncologist 2009; 2. Tol, et al. NEJM 20093. Hecht, et al. JCO 2009; 4. Reinacher-Schick, et al. ESMO 2010OSPFS中位OS/PFS (月)302520151050Bev +XELOX Bev +XELOX/XELIRIBev +伊立替康化疗Bev +奥沙利铂化疗CAIRO-22(n=108)AIO-06044(n=42)AVF2107g1(n=78) PACCE3(n=125)PACCE3(n=39)+Bev +IFL19.324.920.511.012.511.921.09.319.9 v
7、s 13.69.3 vs 5.5贝伐珠单抗一线治疗mCRC小结贝伐珠单抗一线治疗的临床获益一致，与KRAS状态及联合的化疗方案无关抗EGFR抗体一线治疗不可切除mCRC的疗效CRYSTAL: 西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗KRAS WT mCRC的III期研究 Van Cutsem, et al. JCO 20111.00.80.60.40.20OS 估计值FOLFIRI (n=350) 西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=316) 061218243036424854时间 (月)1.00.80.60.40.20PFS 估计值0 48121620时间 (月)HR=0.80p=0.009
8、320.023.5HR=0.70p=0.00129.98.4西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础化疗一线治疗KRAS WT mCRC的II/III期研究 西妥昔单抗帕尼单抗COIN2NORDIC VII3PRIME1化疗CAPOX/FOLFOXFLOXFOLFOXN729566656OS (月) HR P值17.0 vs 17.91.0380.6822.0 vs 20.11.140.6623.9 vs 19.70.830 0.07PFS (月) HR P值8.6 vs 8.6 0.959 0.608.7 vs 7.91.070.669.6 vs 8.00.8000.02ORR (%) P值64 vs
9、570.04947 vs 460.9655 vs 480.071.Douillard,etal.JCO2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010PRIME：帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗的III期研究 疗效 (KRAS WT)Douillard, et al. ASCO 20111.00.80.60.40.20OS估计值时间 (月)HR=0.88p=0.1719.723.91.00.80.60.40.20PFS估计值时间 (月)HR=0.80p=0.01帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 8.6
10、10.0OSPFS帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=325)FOLFOX4 (n=331) 0612182430364206121824303642帕尼单抗联合FOLFOX4一线治疗仅显著延长KRAS野生型mCRC患者的PFSEGFR抑制剂一线治疗：安全性1. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Siena, et al. ASCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010痤疮样皮疹白细胞减少中性粒细胞减少输液反应腹泻CRYSTAL1西妥昔单抗 + FOLFIRI (n=600)FOLFIRI (n=602)呕吐乏力皮肤毒性口腔炎/口
11、部粘膜炎中性粒细胞减少输液反应腹泻PRIME2,30帕尼单抗 + FOLFOX4 (n=322)FOLFOX4 (n=327)肺栓塞低镁血症302010500302010401140部分3/4度不良事件 (%)部分3/4度不良事件 (%)抗EGFR抗体一线治疗mCRC小结EGFR抑制剂已证明OS1与PFS1-3获益，但 数据不一致，尤其是在联合奥沙利铂为基础的化疗时4,51. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 2. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 3. Douillard, et al. ASCO 20114. Maughan, et
12、 al. Lancet 2011; 5. Tveit, et al. JCO 2012; ASCO 2012 二线治疗VELOUR研究的阳性数据：AfliberceptVELOUR：研究设计l主要终点：OSl次要终点包括：PFS、缓解率与安全性l分层因素ECOG PS既往安维汀治疗Van Cutsem, et al. WCGC 2011Tabernero, et al. ECCO-ESMO 2011 (abstract LBA6)Allegra, et al. ASCO 2012 (Abstract 3505)不可切除的mCRC患者一线奥沙利铂为基础的化疗失败(n=1,226)Afliberc
13、ept + FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)RPDPDVELOUR：Aflibercept联合FOLFIRI二线治疗的III期研究Van Cutsem, et al. WCGC 20111.00.80.60.40.20OS 估计值036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39时间 (月)Aflibercept + FOLFIRI (n=612) 安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR*=0.82p=0.003212.113.51.00.80.60.40.20PFS 估计值036912151821242730时间 (月)4.76
14、.9Aflibercept+ FOLFIRI (n=612)安慰剂 + FOLFIRI (n=614)HR=0.76p=0.00007*分层, 截止日期=2011年2月7日f分层, 截止日期 = 2011年5月6日OS*PFS既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗安慰剂/FOLFIRI(n=187)Aflibercept/FOLFIRI(n=186)安慰剂/FOLFIRI(n=427)Aflibercept/FOLFIRI(n=426)中位OS (月)(95.34% CI)11.7(9.813.8)12.5(10.815.5)0.812.4(11.213.5)13.9(12.715.6)1
15、.5中位PFS (月)(99.99% CI)3.9(2.95.4)6.7(4.88.7)2.85.4(4.26.7)6.9(5.88.2)1.5ORR, %8.411.73.312.423.310.9VELOUR：疗效 (既往是否接受过贝伐珠单抗分析)l双侧10%水平下，“治疗组”与“既往是否接受过贝伐珠单抗”因素交互检验没有达到显著性 (OS的p值为0.57；PF的p值为0.2) Aflibercept对OS与PFS的改善与既往是否接受过贝伐珠单抗无关Allegra, et al. ASCO 2012VELOUR：安全性PT = 优先项既往接受过贝伐珠单抗既往未接受过贝伐珠单抗安全性人群 (
16、%) 安慰剂/FOLFIRI(n=172)Aflibercept/FOLFIRI(n=171)安慰剂/FOLFIRI(n=433)Aflibercept/FOLFIRI(n=440)严重不良事件32523347任何导致死亡的不良事件6646任何导致治疗中止的不良事件92613273/4级与抗VEGF相关的不良事件 蛋白尿1917 高血压116221 出血1423 头痛 (PT)0112 静脉血栓事件6778 肺栓塞3246 动脉血栓事件1212 胃肠道穿孔0011其他3/4级不良事件 蛋白尿13202527 腹泻919720 虚弱9161117 感染814712 粘膜炎411514Allegr
17、a, et al. ASCO 2012小结：二线mCRC治疗 可能的策略研究联合既往奥沙利铂/Bev (%)OS(月)毒性ML18147 (TML)1FOLFIRI 贝伐珠单抗42/100 +E32002FOLFOX4 贝伐珠单抗0/0 +EPIC3伊立替康 西妥昔单抗100/13 + 研究1814FOLFIRI 帕尼单抗67/18 + VELOUR5FOLFIRI aflibercept100/100 + 1.Arnold, et al. ASCO 2012; 2. Giantonio, et al. JCO 2007; 3. Sobrero, et al. JCO 2008 ;4. Sob
18、rero, et al. ASCO GI 2012; 5. Allegra, et al. ASCO 2012 ASCO 2012 三线/姑息治疗CORRECT研究的阳性结果：瑞戈非尼CORRECT：研究设计l主要终点：OS l次要终点包括：PFS、ORR、DCRl三级终点：缓解/疾病稳定持续时间、生活质量、药代动力学、生物标志物既往接受过治疗的mCRC (n=760)*R2:1PDPD安慰剂 + BSC(n=255)瑞戈非尼 + BSC (n=505)*标准治疗必须包括氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康、安维汀与西妥昔单抗或帕尼单抗 (如KRAS WT)Van Cutsem, et al. AS
19、CO 2012 (Abstract 3502)CORRECT： 瑞戈非尼联合BSC作为姑息治疗的III期研究Grothey, et al. ASCO GI 20121.00.80.60.400.202468101214PFS 估计值024681012时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.49(95% CI: 0.420.58)p0.000001PFSOS 估计值1.00.80.60.400.2时间 (月)安慰剂 (n=255)瑞戈非尼 (n=505)HR=0.77 (95% CI: 0.640.94)p=0.0052OS5.06.41.71.9对于既往标准治疗后进
20、展的mCRC患者，四/五线瑞戈非尼联合BSC较单纯BSC显著改善OS与PFSCORRECT：发生率10%的任何级别治疗中出现的药物相关不良事件瑞戈非尼 (n=500)安慰剂 (n=253)不良事件 (%)所有级别3级4级5级所有级别3级4级别5级手足综合征4717008100乏力4791028510高血压287006100腹泻347108100皮疹 / 脱皮266004000厌食3030015300口腔粘膜炎273004000血小板减少133102100发热101003000恶心1410011000出血111013000导致永久性治疗中止的不良事件81Grothey, et al. ASCO
21、GI 2012; Van Cutsem, et al. ASCO 2012瑞戈非尼最常见不良事件包括乏力、手足综合征与腹泻“三药治疗”的概念 2005年更新11项III期研究，5768例患者OS (月) = 13.2 + (三药% x 0.1), R2=0.850 10 20 30 40 50 60 70 80静脉输注5-FU/LV + 伊立替康静脉输注5-FU/LV + 奥沙利铂静脉推注5-FU/LV + 伊立替康伊立替康 + 奥沙利铂静脉推注5-FU/LV LV5FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312中位OS(月)接受三药治疗的患者 (%)p=0.0
22、001一线治疗2007Grothey & Sargent, JCO 2005EGFR抑制剂的PFS/DFS：KRAS WT患者中不同线治疗的疗效1. Alberts, et al. JAMA 2012; 2. Tveit, et al. JCO 2012; 3. Maughan, et al. Lancet 2011 4. Douillard, et al. ASCO 2011; 5. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 6. Sobrero, et al. ASCO GI 2012 7. Langer, et al. ESMO 2008; 8. Amado, et al
23、. JCO 2008; 9. Karapetis, et al. NEJM 2008CRYSTAL5COIN3PRIME4NORDIC VII2CO.179Amado8N01471HR一线二线姑息(单药)辅助1.21.00.80.60.40.20Study 1816EPIC7Slide Courtesy of A Grothey OS一线二线跨线治疗姑息治疗贝伐珠单抗15 NAAflibercept14NA NANA瑞戈非尼15NANANA 西妥昔单抗69* NA 帕尼单抗1013* NA 靶向药物多线治疗mCRC改善了总生存1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. S
24、altz, et al. JCO 2008 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010; 5. Giantonio, et al. JCO 20076. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 7. Bokemeyer, et al. Ann Oncol 2011; 8. Langer, et al. ESMO 2008 9. Karapetis, et al. NEJM 2008; 10. Douillard, et al. ASCO 2011 11. Peeters, et al. ASCO GI
25、 2012; 12. Seymour, et al. ASCO 2011; 13. Amado, et al. JCO 200814. Van Cutsem, et al. WCGC 2011; 15. Grothey, et al. ASCO GI 2012KRAS 野生型KRAS 突变型初始无需肿瘤缓解mCRC患者的治疗策略选择贝伐珠单抗 + 两药化疗*贝伐珠单抗 + 两药化疗*EGFR抑制剂 瑞戈非尼PD1PD2PD3EGFR抑制剂+ 两药化疗*瑞戈非尼缓慢进展*FOLFOX or FOLFIRIKRAS 野生型野生型 onlyAflibercept + FOLFIRI瑞戈非尼快速进展2012：一个典型的mCRC病例OS30个月5个月一线诱导3个月再次治疗3个月“再次挑战” 3个月休息6个月维持治疗4个月二线治疗3个月三线3个月临终阶段总结l不可切除的mCRC患者需要长期有效的疾病控制以延长生存并维持生活质量l优化治疗顺序至关重要l一线二线治疗持续使用贝伐珠单抗，同时为后续治疗保留其他治疗药物的选择，可能是帮助部分患者获得最大化生存获益的有效策略
