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1、.,1,第17章 解热镇痛抗炎药,李 慧,.,2,.,3,COX-1与COX-2的比较,.,4,共同作用机制,共同作用基础： 抑制COX ，抑制前列腺素的生物合成 药理作用： 1.解热作用： 降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响 对症不对因，勿盲目用药,.,5,2.镇痛作用 ： 特点：镇痛作用的部位在外周 抑制损伤局部PG合成 中等程度镇痛，慢性钝痛疗效好 镇痛不产生欣快感，无成瘾性,.,6,释放,NSAID,.,7,3.抗炎和抗风湿作用： 抑制炎症时PG的合成，缓解炎症 用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制 药理学特点： 1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等 2、不能根治原
2、发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等 3、不是病因性治疗药,.,8,不良反应,.,9,2.皮肤反应 3.肾的副作用 “镇痛剂肾病” 4.其他不良反应,.,10,水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 对乙酰氨基酚 吲哚衍生物 吲哚美辛,非选择性环氧酶抑制药,选择性COX2抑制药 罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮,.,11,17.2 常用药物-水杨酸类,乙酰水杨酸阿司匹林（aspirin） 【药理作用】 1.解热镇痛、抗炎抗风湿 解热: 感冒发热 镇痛: 用于慢性钝痛 抗炎和抗风湿: 治疗类风湿性关节炎首选,.,12,2.抑制血小板聚集 抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集 应用：
3、4080 mg / day 防治血栓形成 300 mg / day 抑制PG合成酶影响PGI2的合成,.,13,【体内过程】 吸收：口服迅速，迅速水解为水杨酸 分布：以水杨酸盐分布至全身，能透过关节腔，血脑屏障和胎盘等。 代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控 一级 零级 中毒 排泄：尿排 pH升高，促进排泄,.,14,【临床应用】 各种慢性钝痛和发热（复方制剂） 急性风湿热 首选 类风湿性关节炎 首选 防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心脏病（冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作； 血管成型术及旁路移植术等,.,15,【不良反应】 1.胃肠道反应： a 直接刺激胃粘膜； b 影响P
4、G的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌 加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复 2.凝血障碍： 3.水杨酸反应：,.,16,4.过敏反应： “阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效； PG合成白三烯及其脂氧化酶代谢物 5.瑞氏综合症(Reyes syndrome) 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。 注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。,.,17,苯胺类,对乙酰氨基酚（Acetaminophen） -又名，扑热息痛（paracetamol） 作用特点： 1.口服易吸收
5、 2.肝代谢,.,18,3 .解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱 作用机制：对中枢的PG合成抑制作用强，对外周的PG作用弱 4 .不良反应少，对胃无刺激性 5 .长期应用产生肝肾毒性,.,19,吡唑酮类,保泰松（Phenylbutazone） 羟基保泰松（羟布宗）（oxyphenbutazone） 羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物,.,20,体内过程: 1 .口服吸收 2 .血浆蛋白结合率98 与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点 3 .可穿过滑膜在关节腔内浓集 4 .肝代谢，有肝药酶诱导作用 5 .消除慢,.,21,药理作用及应用： 1.抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱 2.较大剂量促进尿酸的排出
6、，治疗急性痛风 不良反应：多，毒性大，不宜大量长期用药 1 胃肠道反应 2 水钠潴留 3 过敏反应 4 其他,.,22,其他有机酸类-布洛芬（Ibuprofeen）,特点： 1 .口服吸收快，完全，血浆蛋白结合率高99 2 .可透过滑膜腔，可透过胎盘 3 .较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用似阿司匹林 4 .治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇痛 5 .不良反应轻， 胃肠道反应轻 6. 阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免,.,23,吡罗昔康 Piroxicam（炎痛喜康） 美罗昔康 Meloxicam 特点： 1.对PG合成酶有强大的抑制
7、作用，效力似吲哚美辛，美罗昔康对Cox2 有选择性作用，但易耐受 2.吸收慢，有肝肠循环 3.血浆蛋白结合率 99 4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎,.,24,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛） 最强的PG合成酶抑制剂之一 解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著 不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统、过敏（“阿司匹林哮喘”） 仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者,.,25,选择性COX2抑制药,萘丁美酮 Nabumetone 选择性COX-2抑制剂 抗炎作用强，副作用小 塞来昔布 罗非昔布,.,26,常用退烧药,布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩） 阿司匹林（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、
8、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等） 乙酰氨基酚（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等） 吲哚美辛（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等） 保泰松（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）,.,27,第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂,.,28,.,29,.,30,阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。 化学结构上分： 菲类：吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类 ：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管 阿片类药物按来
9、源分： 天然阿片碱： 吗啡、可待因 人工合成镇痛药： 哌替啶、美沙酮,.,31,18.1 阿片生物碱类,吗啡 Morphine 镇痛作用机制： 药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制,.,32,正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括 -内啡肽（ -endorphin）； 亮啡肽（leu- enkephin）； 强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余种 总称内源性阿片肽,.,33,体内过程吗啡,1、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低 2、30与血浆蛋白结合，少量进入中枢 3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长 4、代谢产
10、物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘,.,34,药理作用吗啡,1、对中枢神经系统的作用 镇痛、镇静、欣快 镇痛作用强大，范围广 对慢性钝痛的效力强于间断性锐痛； 不影响意识即其他感觉； 有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力； 易诱导入睡，且易唤醒。,.,35,呼吸抑制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因 镇咳：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体 其它中枢作用： 缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核 兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素,.,36,2、心血管系统 1)扩张外周血管体位性低血压 作用于孤束核受体使外
11、周交感张力； 促进组胺释放。 2)脑血管扩张脑压 CO2潴留继发引起。,.,37,3、兴奋平滑肌 胃肠道：止泻和致便秘 提高胃肠平滑肌张力推进性蠕动减慢， 括约肌张力肠内容物停留时间 抑制消化液分泌食物消化慢 抑制中枢便意迟钝 便秘 奥狄氏括约肌收缩，胆内压诱发胆绞痛 输尿管收缩诱发肾绞痛 支气管平滑肌收缩诱发哮喘 膀胱括约肌张力尿潴留,.,38,临床应用吗啡,1、镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药 2、心源性哮喘 左心衰急性肺水肿肺换气功能 CO2潴留呼吸困难 吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能 抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解,.,39,3
12、、止泻 严重单纯性腹泻 4、止咳 5、复合麻醉,.,40,不良反应吗啡,1.治疗剂量 眩晕、恶心呕吐，尿潴留等。 2.耐受性 3.身体依赖性 戒断症状 4.精神依赖性 成瘾 5.过量致急性中毒 呼吸减慢（23/次），瞳孔小如针尖状，昏迷，BP下降，呼吸抑制死亡。 对抗剂纳洛酮,.,41,禁忌证 通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素作用。 禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。,.,42,可待因 (甲基吗啡)codeine,特点： 1 可待因在阿片中含量为5，在体内脱甲基后转变为吗啡 2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强 3 强大的中枢性镇
13、咳作用，用于干咳,.,43,18.2 人工合成镇痛药,哌替啶 meperidine, 度冷丁 【药理作用与应用】： 主要激动阿片受体 具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。 作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等,.,44,美沙酮 Methadone,反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。 镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作用。 欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。 临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。,.,45,喷他佐辛 Pentazocine,苯丙吗啡烷类衍生物，为受体激动药和受体弱拮抗药
14、和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。 镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。 本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。 临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。,.,46,芬太尼 Fentanyl,镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。 血浆蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。 临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇静镇痛。,.,47,18.3 阿片受体拮抗剂,纳洛酮 naloxone ，纳曲酮 naltrexone 竞争性拮抗吗啡
15、对中枢各种亚型阿片受体激动作用。 应用： 用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒 naltrexone用于阿片成瘾维持治疗,.,48,镇痛药物的选择,脏器平滑肌绞痛抗胆碱药， 血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药， 炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药， 剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药 抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用 卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛 麦角胺治疗偏头痛,.,49,WHO镇痛治疗指南强调，医师应遵循口服、按时、按三阶梯这3个原则给患者用药。,.,50,第一阶梯 轻度镇痛药： 非甾体类药物为主 阿斯匹林制剂 意施丁(消炎痛控释片) 优妥 (阿西美辛） 泰诺(对乙酰氨基酚为主) 百服宁(对乙酰氨基酚
16、为主) 必理通(对乙酰氨基酚) 幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主) 散利痛 (对乙酰氨基酚+咖啡因等) 芬必得 (布洛芬) 扶他林 ( 双氯芬酸钠 ) 凯扶兰（双氯芬酸钾） 奇诺力(舒林酸) 美舒宁 ( 尼美舒利 ) 莫比可(美洛昔康) 瑞力芬（萘丁美酮） Celecoxib (西乐葆) 万络,第二阶梯 中度镇痛药：弱阿片类药物为主 奇曼丁 ( 盐酸曲马多缓释片 ) 路盖克 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 泰诺因 ( 可待因+对乙酰氨基酚 ) 氨酚待因 (可待因+对乙酰氨基酚 ) 第三阶梯 重度镇痛药：强阿片类药物 美施康定 ( 硫酸吗啡控释片 ) 奥施康定 （盐酸羟考酮控释片） 盐酸吗啡针,中国市场上常见的镇痛药分级,.,51,Aspirin 和Morphine在镇痛作用方面的比较,.,52,体温的调节,.,53,致热原与发热,.,54,作用血小板示意图,小量阿司匹林,大量阿司匹
