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1、治疗药物监测及其临床应用,北京市通州区潞河医院 临床药理学教研室 赵桂宏 E-mail:,快速血药浓度监测仪,目的要求,1、掌握治疗药物监测（TDM）定义、意义 2、掌握TDM的理论依据 3、掌握TDM临床应用指征和范围 4、熟悉治疗药物监测中常用生物样品种类和测定方法 5、了解血药浓度监测仪的原理方法、临床实用价值，对临床TDM测定结果进行分析,药物治疗中的误区,误区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关：即如果药物剂量增加，其血药浓度也会成线性比例的上升。所以如果临床观察结果显示病人未出现相应的药物反应，则应增加药物用量。,传统的治疗方法:平均剂量给药 结果: （1）患者得到有效治疗 （
2、2）未能达到预期的疗效 （3）出现毒性反应。 显然，不同的患者对剂量的需求不同。,原因： 个体差异。 药物剂型给药途径及生物利用度。 疾病状况。 合并用药引起的药物相互作用等等。 结论：针对病人制定个体化给药方案，才能使药物治疗安全有效。,在没有TDM技术以前，很难做到个体化给药。因为临床医生缺少判断药物在体内状况的客观指标，也就无从找出上述因素中是哪些在起作用。,如:普鲁卡因胺，抗心律失常，治疗浓度范围窄，过量时易引发心律失常，难以确定安全有效的剂量。 常规剂量给药出现如下情况： （1）血药浓度过低，治疗失败，误认为是药物无效(或选择不当) （2）血药浓度过高，毒性反应，被认为耐受性太差，放
3、弃使用，或该例心律失常难以治疗。 实际：患者的心脏一直未能处于有效的药物浓度控制之下。,多年来，国内外以充分肯定TDM对药物治疗的指导与评价作用。 例如：通过TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47，提高到74。 心衰使用地高辛，中毒率达44，经TDM及给药方案调整后,中毒率控制在5以下。,TDM对药物治疗的意义: 1使给药方案个体化 2诊断和处理药物过量中毒 3进行临床药代动力学和药效学研究，探讨新的给药方案4节省患者治疗时间，提高治疗成功率5降低治疗费用6避免法律纠纷,二 血药浓度与药理效应关系（TDM理论依据） 药物进入人体后，与受体形成可逆的结合， 产生药理作用。 药物的药理作用
4、的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。 血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内液的药物浓度形成一个可逆的平衡，此平衡遵守质量作用定律，因此，血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。,药物体内过程与血液中的药物的关系,如：保泰松的抗炎有效剂量： 兔：300mgkg 人：10mgkg， 有效血浓度：都在1020gml之间 (临床药理学，李家泰主编)。 故药理作用与有效血药浓度之间的相关性较药理作用与每日总剂量的相关性要强。,有报道：42例癫痫病人服用苯妥英钠，300mg/日时测得血清苯妥英钠浓度：相差较大 有效范围内(1020gm1) 11例 低于10gm1 23例 高于20gml
5、8 例 超过30gml 3 例,开展TDM的必要性,药品质量 给药方案 非线性动力学 特殊人群（老人儿童孕妇婴幼儿） 药物间相互作用,三、TDM的临床指征 （一） TDM的临床范围 不是所有药物或在所有情况下都需 进行TDM。 当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。,下列情况需要进行TDM: 药物的有效血浓度范围狭窄。如地高辛 同一剂量可出现较大血药浓度差异的药 例：三环类抗抑郁药； 具有非线性药代动力学特征的药。 如：苯妥英钠、茶碱、水杨酸等； 肝肾功能不全或衰竭患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基糖苷类抗生素等）的药物时。,长期用药的患者，依从性差;某药物长
6、期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化； 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。 合并用药产生相互作用而影响疗效的；,临床常需进行TDM的药物如下表,一些药物的安全有效血清药物浓度范围,（二）决定是否进行TDM的原则指征 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。 TDM有其临床指征的，具体的指征因药而异。下列问题是进年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。 如果下述问题都得到肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,病人是否使
7、用了适用其病症的最佳药物？ b. 药效是否不易判断？ c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？,e. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ f. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ g. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？,四、TDM的实施方法,1. TDM流程,2.采血时间和方法 确定采血时间需要考虑下述因素： (1)单剂量给药时，选择药物在平稳状态下取血。 （2）多剂量给药时，在血药浓度达到稳态时采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度
8、，称偏谷浓度。 (3)当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血。,注意事项： (1)准确记录病人服药时间及采血时间。 (2)血样应立即送检测部门处理，以免放置过程出现分解。 (3)采血试管不可随意代用。,3.测定什么,（1）原形药物浓度 （2）游离药物浓度 （3）活性代谢物 （4）对映体的监测,4.血药浓度测定方法简介 （1）光谱法 （2）色谱法 （3）免疫法,（1）光谱法,紫外分光光度法 荧光分光光度法,优点： a：设备简单 b：费用低廉,缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差,（2）色谱法,薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC）,优点： a：灵敏度、特异性、重复性均佳
9、 b：可对多种药物同时检测,缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐,（3）免疫法,放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）,荧光偏振免疫法(FPIA)微粒子酶免分析法（MEIA）,优点： 1：无环境污染和辐射伤害 2：自动化程度高，样品需求量少 3：重现性好，检测速度快,缺点： 1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。 2：不能同时对多种药物检测,五、关于血药浓度的解释 对血药浓度值的解释关系到临床决策，意义重大，必须结合病人的临床情况仔细分析，才能对药效及安全性作出判断。因此，首先应当重
10、视病人资料的收集。下述资料均与血药浓度的解释有关。 1.年龄 2.体重、身高 3.其它疾病的影响 4.合并用药的影响 5.特殊病人群体,除了收集资料外，在解释血药浓度时，还必须考虑下述因素： 1.血药浓度范围 2.病人的依从性 3.合并用药 4.剂量、服药时间、采血时间 5.病史、用药史、诊断、肝肾功能、血浆蛋白含量等,有效血药浓度范围,多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上。 有效血药浓度范围(therapeutic range)通常是指最低有效浓度(minimum effect concentration，MEC)与最低中毒浓度(mi
11、nimum toxic concentration，MTC)之间的血药浓度范围。,根据血药浓度与药效的关系，可将血药浓度划分为三个范围：无效范围、治疗范围与中毒范围,血浆药物浓度与药效的关系,治疗范围,中毒范围,无效范围,最大耐受浓度,最小有效浓度,有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。,比如，一般人的茶碱有效浓度范围是1020gml，而有的老年患者的有效浓度仅为4gml，当其血浓度达到10.7gml（一般人的MEC)时，却出现了茶碱中毒反应。 这些现象表明，血药浓度与药理效应之间的相关可能因
12、某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异，致使有效浓度范围在某个病人体内显著地不同于一般人。,在设计或调整给药方案必须明确两点： 1.目标血药浓度范围。 2.药代动力学参数的来源。,第2节 给药方案设计及调整,稳态一点法 多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。 D= D *(C/C) D原剂量 C目标浓度 D校正剂量 C测得浓度 (1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。 (2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。,例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg
13、，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C=8g/ml，原剂量D1003，测得血药浓度C4.0g/ml。代入上式得：,8 D=1003 = 600 mg 4.0,若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。,小结,1、掌握治疗药物监测（TDM）定义、意义 2、掌握TDM的理论依据 3、掌握TDM临床应用指征和范围 4、熟悉治疗药物监测中常用生物样品种类和测定方法 5、了解血药浓度监测仪的原理方法、临床实用价值，对临床TDM测定结果进行分析,谢谢,
