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1、.,1,风湿免疫病的现状和研究进展,风湿免疫科 栗占国,.,2,风湿病的概念,1、风湿病是机体结缔组织炎性病变 及免疫功能异常为主的一类疾病。 2、风湿病多属自身免疫病或结缔组织病。 3、旧称胶原病。,.,3,骨科,呼吸,血液,肾内,心内,风湿病,免疫学,皮肤,内分泌,风湿病与其它学科的关系,.,4,风湿病的分类(1)（ACR, 1993）,分 类 疾 病,. 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V.
2、 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病,.,5,. 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎,风湿病的分类(2)（ACR, 1983）,分 类 疾 病,.,6,风湿病的病因,感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、
3、DR3、 TCR-Vb 3、14、17,风湿病易感基因 (1),疾病,HLA基因,频率 (%),患者 对照,相对危险度,强直性脊柱炎 赖特综合征 肠病性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 白塞病,B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3 B51,90 70 50 70 45 50,8 8 8 30 20 25,90 40 10 6 3.5 3,.,8,不同种族类风湿关节炎和 正常人DR4的检出率,美国白人 美国黑人 英国人 法国人 挪威人 墨西哥人 日本人 以色列犹太人 科威特人 我国汉族人 北京地区 上海地区 沈阳地区,56-57 40 65 58 64 64 66 37 4
4、1.6 51.4 46.6 53.6,28-24 10 34 18 35 35 39 39 23.2 24 16.5 25,2.9-5.8 5.41 3.27 6.25 7.4 7.4 2.8 1.3 2.7 3.1 3.5 3.4,RA患者(%) 正常对照组(%) RR,.,9,含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段,蛋白质来源,DR1*0401 EBVgp110 E coli(draJ) B. ovis C. crescentus L. lactis R. fredii H. influenzae,DLLEQKRAAVDTYC QNQEQKRAAQRAAG LTDSQKRAAYDQYG LK
5、DPQKRAAYDRFG LSDSQKRAAYDRFG LSDEQKRAAYDQYG LKDPQKRAAYDRYG LGVDQKRAAYDQYG,氨基酸序列,.,10,RA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患者骨质破坏的关系(395例, 病程2年),分组,例数,骨质破坏例数,RF+ RF- RF+/SE+ RF+/SE- RF-/SE+ RF-/SE-,118 241 80 34 134 106,77(65%) 69(29%) 54(68%) 19(56%) 52(39%) 17(16%),.,11,.,12,.,13,.,14,风湿病的特征性表现,1、皮疹 2、粘膜溃疡 3、皮下结节 4
6、、腊肠指 5、皮肤硬化 6、多浆膜炎 7、关节炎/痛 8、晨僵,风湿病的共同特点,1. 反复发作 2. 全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋 巴结肿大等 3. 多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、 血液、骨关节等 4. 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等,.,16,SLE修订的分类标准 (ACR, 1982),1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫
7、学异常： LE细胞+或dsDNA抗体+或Sm抗体 +或梅毒血清试验假阳性 11、抗核抗体阳性,* 以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。,.,17,1987年修订的RA诊断标准,1、晨僵至少1小时（6周）。 2、3个或3个以上关节区同时肿胀或 积液（6周）。 3、腕关节或掌指关节或近端指 间关节肿胀（6周）。 4、对称性关节肿胀（6周）。 5、皮下结节。 6、手和腕关节的X线改变。 7、类风湿因子阳性（该滴度在正常人 的阳性率5%）。,* 具备4条或4条以上，可诊断RA,.,18,系统性硬皮病(PSS)诊断标准 （1980年，ARA） 1、主要条件 近端皮肤硬化 2、次要条件 a、指趾硬
8、化 b、指腹凹陷性疤痕或变薄 3、双下肺纤维化 诊断：具备主要条件或两条以上次要条件。 敏感性97%，特异性98%。,.,19,强直性脊柱炎诊断标准 （修订的纽约标准，1984） 1、下背痛3个月 2、腰椎活动受限 3、胸扩展度受限 4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断,.,20,反应性关节炎（ReA） 1、 感染史或实验室感染证据 2、 关节炎（非对称性、下肢多发） 3、 除外其它关节炎（如感染性、晶体性、 风湿性） * B27可阴性、 可无眼炎、皮疹等关节外表现,.,21,未分化型脊柱关节病(UDSA) 诊断标准（ESSG，1991年） 炎性脊柱
9、痛或非对称性关节炎或下肢关节炎, 加下列条件之一： 1、家族史（AS，PsA, Reiters, ReA） 2、银屑病 3、炎性肠病 4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史 5、双侧臀部交替疼痛 6、肌腱端病 7、骶髂关节炎,.,22,混合性结缔组织病(MCTD),1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀 2、抗nRNP抗体阳性 3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害 * 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之
10、一者可诊断。,.,23,干燥综合征(SS)诊断标准,一、原发性干燥综合征 1. 眼干症状及体征： (1) Schirmers实验+ (2)角膜荧光染色+ 2. 口干症状及体征： (1)腮腺流量减低 (2)唇腺活检阳性(1分) 3. 实验室指标： (1) RF1:320 (2) ANA1:320 (3) SSA 或 SSB抗体阳性 二、继发性干燥综合征 RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。 三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。 * 肯定诊断：1 + 2 + 3中之一项。,.,24,白塞氏综合征诊断标准,1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。 2、以下条件中两项以上： （1）外阴溃疡 （2）
11、眼炎 （3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑 （4）皮肤针刺反应,.,25,皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975),1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退 2、肌活检阳性 3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT 4、肌电图示肌源性损害 5、典型皮疹 具备1-4项者可诊断多肌炎 具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎,.,26,成人Stills 诊断标准 （Cush，1987年） 1、发热（39） 2、关节痛或关节炎 3、RF1:80 4、ANA1:100 a. WBC15, 000/mm3 b. Still皮疹 c. 胸膜炎或心包炎 d. 肝肿大或脾肿大或全身淋巴结肿大 诊断：具备1-4项及a
12、、b、c、d中的两项,.,27,未分化型结缔组织病(UCTD) 诊断条件： 1、具备一项以上的弥漫性风湿病的症状或 体征，如雷诺氏现象、指趾硬化、关节 炎、口腔溃疡等。 2、或具备一项以上高滴度的特异性自身抗体 * 不符合任何一种风湿病的诊断,.,28,风湿病的实验室检查,1、自身抗体：ANA、dsDNA、Sm、RNP、 SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、 角蛋 白抗体、抗核周因子、抗SA抗体、抗 m-DNA抗体。 2、细胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、 HLA-B27。 3、急性时项反应物：ESR、CRP、AAG。,.,29,抗核抗体的分类,1. 抗DNA抗体,抗双链DN
13、A (dsDNA) 抗体 抗单链DNA (ssDNA) 抗体 抗左旋DNA (z-DNA) 抗体,2. 抗组蛋白抗体,总组蛋白抗体（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4,3. 抗非组 蛋白抗体,抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。,抗着丝点抗体(ACA),4. 抗核仁抗体: 抗5rRNA、核小体、U3nRNP、Nor-90抗体。,5. 抗其它细胞成分: 线粒体、中心体、肌动蛋白等。,.,30,风湿病的自身抗体(1) 类风湿关节炎（RA）,隐性类风湿因子 RA33/36抗体
14、SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子抗体 抗CCP抗体 RA相关核抗原(RANA)抗体 P68抗体,敏感性(%) 特异性(%),50 25-45 37 33 48-92 60-70 60-90 70,70-90 99.6 78-97 87-95 70-90 98 87-90 92,名 称,.,31,风湿病的自身抗体(2) 系统性红斑狼疮（SLE）,抗 体 敏感性（%） 特异性（%）,抗核抗体 (ANA) dsDNA抗体 组蛋白抗体 Sm抗体 U1-RNP抗体 SS-A (Ro) 抗体 SS-B (La) 抗体 磷脂抗体 PCNA抗体 膜DNA抗体 核小体抗体 抗端粒抗体,80 95 50 99 8
15、7-94 70 40 75 95 97 92 87,99 70 30-80 25 50 25-35 15 20-40 5 80 85 71,.,32,风湿病的自身抗体(3),干燥综合征（SS） 硬皮病（PSS） 皮肌炎/多肌炎（DM/PM）,SSB抗体 SSA抗体 抗核抗体（ANA） 类风湿因子（RF） a-胞影蛋白抗体（AaFA） RNP抗体 Scl70抗体 抗着丝点抗体（ACA） 抗核抗体（ANA） PM-1抗体 Jo-1抗体 抗核抗体（ANA）,.,33,风湿病的自身抗体(4),血管炎 抗磷脂抗体综合征 混合性结缔组织病 （MCTD）,抗中性粒细胞浆抗体 （ANCA） 抗磷脂抗体（Acl） 狼疮抗凝物质 U1RNP抗体（70kd） 抗核抗体（ANA）,.,34,风湿病的其它检查,1、急性时相指标： ESR ASO 对类风湿关节炎无诊断意义 CRP 2、遗留标志： HLA-B27 HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1） 3、影像学： X光、CT、MRI,.,35,风湿病的诊断依据,1、临床特征： （1）发热 （2）皮疹 （3）关节痛/炎 （4）浆膜炎 2、辅助
