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1、中药不良反应监测 与 中药上市后再评价,国家药品不良反应监测中心 杜晓曦,内容提要,中药的不良反应监测 药品不良反应监测的发展历程 我国药品不良反应监测发展历程 中药不良反应监测的基本情况 中药上市后的再评价 中药上市后再评价的起因和作用 中药上市后研究与再评价的主要内容和方法 中药上市后再评价的探索与实践,药品不良反应监测的发展历程,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,药品不良反应监测的发展历程,天然风险,人为风险,研发,生产,流通,使用,药品不良反应监测的发展历程,组织机构,新药办公室（OND）,药品监测流行病学办公室（OSE）,沟通
2、、协作,美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。 （FDAAA）,美国,法律法规、指导性文件,近年发展进程 1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。 2002年，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。 2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)。,2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关
3、于药品风险管理的3个最终指南。 2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的食品药品监督管理局2007 修正法案（FDAAA），在该法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管” 。 2008年12月依据FDAAA，发布了药品安全5年规划（Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。,主要法规和指导性文件,食品、药品和化妆品法 （FDCA） 在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础 处方药申报者费用法案
4、 （PDUFA） PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA药品安全体系的现代化进程 食品药品监督管理局2007修正法案（FDAAA） 限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（CFR),药物警戒规范与药物流行病学评估指南 描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。 风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。
5、,欧盟,组织机构,欧洲药品局,人用药委员会,药物警戒工作组,负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理,法律法规,Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效 EC726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统 对公众发布药物安全信息 对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚 要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等,欧盟人用药品风险管理指南 整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并
6、申请上市许可时, 也需提供,除非管理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。 风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划,法律法规,人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH),Q9质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。 质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程,E2E药物警戒计划 E2E的基本原
7、则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3）管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。 E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警戒方法三个部分。,我国药品不良反应监测的发展历程,传统医药学对药品安全性的认识- 50年代，对单个药品的ADR系统收集（青霉素） 70年代末，开始对国际现代ADR监测体系的系统了解和学习。 1983年，药品的毒、副反应报告制度 1984年，药品不良反应监察报告制度 药品不良反应报告书 1985年，药品管理法-首部 1988年，北京、上海的10所医院 ，试点 。,我国药品不良反应监测的发展历程,1989
8、年，卫生部药品不良反应监察中心 。 此后，试点进一步扩大-26个省、自治区和直辖市66个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的19家部队医院 。 及至1998年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、等10个省级中心及解放军中心相继成立 1998年，国家药品监督管理局组建成立 1999年，国家药品不良反应监测中心,药 物 性 耳 聋,千手观音21位演员中18人因药致聋,我国药品不良反应监测的发展历程,药品不良反应监测的法律法规 中华人民共和国药品管理法 第71条 国家实行药品不良反应报告制 药品不良反应报告和监测管理办法 1999、2004 报告主体、报告要求,药品不良反应（Adverse Drug Re
9、action, ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 药品不良反应报告和监测管理办法 药品不良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。 药品不良反应监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,1989-1999 10个省 目前 31个省 +解放军中心 +新疆建设兵团 +计生委中心,不良反应监测体系建设,专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构,省级用户：359,基层用户：20737,医疗机构占：58；生产、经营企业：41； 其它占：1；,信息网
10、络建设,报告效率高，但其自动预警、产生信号亟待提高。 还是初步阶段,全国ADR/ADE单个病例报告数量,至今已超过300万份病例报告,TCMs 13-15%,50-70%,12%,injection,Oral,unknown,药品不良反应信息通报制度,2001. 11.19 建立 不定期发布 面向业内，不回避公众 共发布34期,七十二条（中药19条） 全文上网，国内重要报纸均予以转载,安全性警示信息快速反馈制度,2005.03.18 建立,两周一期药物警戒快讯 共发布83期 从万络事件后开始建立 国际、国内重大事件、重要警示信息 卫生、药政、生产企业 全文上网,基本药物、高风险品种、创新药重点
11、监测 企业沟通制度 月、季度、年信息发布 修改说明书 暂停 召回 撤市,其他药品风险管理措施与活动,中药不良反应监测的基本情况,20042009年中药不良反应报告情况 中药病例报告数占总报告数的12.5； 0407年间快速增长；07年后增长放缓；中化药历年增长幅度基本持平； 注射剂所占比例58.2，口服制剂占35.8； 严重病例报告数量排名前五位的类别依次为：理血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂。这五类药品的严重不良反应/事件报告占全部中药严重病例报告的88.1%。,中药不良反应监测的基本情况,2009年中药不良反应报告情况 中药病例报告数占总报告数的13.3； 涉及2600余个品种； 其中
12、中成药占99.5，汤剂和饮片不足0.5； 注射剂所占比例52，口服制剂占40； 中成药报告数量排名前20的品种全部是中药注射剂,中药上市后的再评价,中药上市后再评价的起因和作用,药品上市后再评价的定义 国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行再评价。 欧盟人用药品风险管理制度指南：上市后研究实施的目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题。 国内：根据医药学的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否安
13、全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价。,上市前药品研究的局限性 上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平的渐进性 上市后药品不良反应监测发现的风险信号 药品上市后广泛使用的复杂性 科学发展的局限性 更合理的给药方案,WHAT?,WHAT?,中药上市后研究发起的原因,1、发现非预期的严重不良反应 2、补充完善上市前安全性和疗效信息 3、临床更合理的给药方案 4、监管部门再评价或再注册的要求 5、扩大使用人群、增加适应症,药品管理,临床使用,市场开发,使用者利益,信息通报,第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应 第
14、二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应,共34期,第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应 第五期（4个品种）2003年 第六期（4个化学药，1类中药）2004年 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题 第七期（2个品种，1个植物药）2004年 莪术油注射液的不良反应 第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年 莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎 第九期（2个品种，1个中药）2005年 警惕白蚀
15、丸引起的肝损害 第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血,第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林 第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽 第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药 第十六期（1个品种，中药）2008年 警惕壮骨关节丸引起的肝损害 第十七期（1个品种，中药）2008年 关注痔血胶囊引起的肝损害,第十八期
16、（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿 第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（1个品种）2009年 警惕注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕清开灵注射剂严重不良反应 第二十二期（2个品种）2009年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕双黄连注射剂的严重不良反应,第二十三期（2个品种）2009年 警关注穿琥宁、炎琥宁注射剂的安全性问题 第二十四期（1个品种）2009年 警惕加替沙星的严重不良反应 第二十五期（1个品种）2010年 关于西布曲明的最新国际安全性信息 第二十六期（1个品种）2010年 关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题 第二十七期（1个品种）2010年 警
